全球首例接受个性化CRISPR基因编辑疗法

对于奋力救治他的研究团队而言，KJ·马尔登最初只是被称作“埃塔患者”。

然而短短数月后，KJ的名字，以及他那灿烂开朗、脸颊肉嘟嘟的笑容，便登上了全球各大报纸与广播头条——他成为了**全球首例接受个性化CRISPR基因编辑疗法**的患者。

KJ于2024年8月出生后不久，医生便发现他嗜睡且进食量极少。经过一系列检查，确诊他患上了一种极罕见的遗传病——**氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（CPS1缺乏症）**。这种疾病会损害人体的蛋白质代谢能力。

人体分解蛋白质的过程中会产生氨，这是一种有毒物质，正常情况下会被肝脏内的酶分解，最终随尿液排出体外。而CPS1缺乏症会使其中一种关键酶的功能受损，导致氨在血液中不断蓄积，最终可能造成大脑损伤。该病虽可通过肝移植治疗，但约半数患病婴儿都会在幼年期夭折。

宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生丽贝卡·阿伦斯-尼克拉斯是KJ的主治医生之一，她一直在思考是否存在另一种治疗方案——直接修复KJ肝脏内功能异常的酶。她与费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的心脏病学家基兰·穆苏努鲁曾共同提出一项大胆计划：利用针对独特DNA序列的定制化基因编辑疗法，治疗患有罕见遗传病的儿童。而KJ，恰好成为了他们的首位治疗候选人。

此前的基因编辑疗法均以“惠及更多患者”为研发目标。全球首款获批的CRISPR疗法“Casgevy”，有望为数万名患有两种特定血液疾病之一的患者带来治疗希望。相比之下，为KJ量身定制的这款疗法，**仅对他本人有效**。

研究团队采用了CRISPR基因编辑技术的一个分支——**碱基编辑技术**，精准定位并修正了那个致病突变位点。要知道，这个缺陷基因位点，只是人类基因组三十亿个碱基对中出错的“一个字母”（相关研究详见：K.穆苏努鲁等，《新英格兰医学杂志》，2025年，第392卷，2235–2243页）。这种高度个性化的编辑疗法，此前从未以如此快的速度研发成功——毕竟，留给KJ的时间可能只有短短数月，一旦体内氨浓度失控，他脆弱的生命便会岌岌可危。

最终，这项壮举的实现，离不开学术界与产业界研究团队的通力协作。在KJ用天真可爱的笑容感染医院里每一个人的同时，穆苏努鲁和他实验室的成员却刻意回避了解KJ的任何个人信息，甚至拒绝知道他的名字。“研究过程中存在多个‘继续’或‘终止’的关键决策节点，”穆苏努鲁表示，“我们必须完全基于数据做出客观判断。”

多家生物制药企业争分夺秒，赶制治疗KJ所需的基因编辑组件。“我们原本预估需要18个月的时间，”爱荷华州科拉尔维尔市集成DNA技术公司副总裁桑迪·奥滕斯曼说，“结果我们只用了6个月就完成了。”

2月25日，KJ接受了三次输注治疗中的第一次。如今，他对膳食蛋白质的耐受度已有明显提升，但仍需持续服药并定期监测，以确保血氨水平稳定在安全范围内。

在医院度过生命最初的307天后，KJ终于在6月顺利出院。离开那天，医院的医护人员站满了走廊与院外道路两侧，为他鼓掌送行。回到家的KJ，持续达成着一个个生长发育里程碑：他开始吃固体食物，还在努力学习独立行走。“他总是笑眯眯的。”KJ的母亲妮可·艾伦说。

如今，摆在人们面前的问题是：**如何让其他患病儿童也能获得同等的治疗机会**？单例“Casgevy”疗法的治疗成本就高达数百万美元，这让投资者纷纷对基因编辑公司望而却步。已有数家相关企业开始裁员，并终止了部分研发项目。“如今，很多时候问题的核心归根结底就是钱。”洛杉矶南加州大学凯克医学院的医学遗传学家约瑟夫·哈西亚表示。不过他也提到，当下仍有新的希望：美国卫生高级研究计划署已宣布启动两项专项计划，致力于为罕见病患者带来“精准基因药物”。

阿伦斯-尼克拉斯与穆苏努鲁正马不停蹄地筹备一项临床试验，计划将这种个性化疗法推广到更多患病儿童身上。“所有人都看到了这种疗法的潜力，大家不禁会问：‘为什么我的孩子没能得到这样的治疗？’”阿伦斯-尼克拉斯如是说。