AI设计数千种潜在抗生素能否真正发挥作用？

机器学习可加速潜在抗生素的研发进程，但挑战依然存在。

白色背景下，三粒500毫克的氟氯西林胶囊（一种抗生素药物）。

图片来源：克里斯·拉特克利夫（Chris Ratcliffe）/彭博社（Bloomberg） via 盖蒂图片社（Getty）

为应对日益严峻的抗生素耐药性问题，研究人员正借助人工智能（AI）设计新一代抗生素。AI能在几分钟内设计出数千种具有潜在抗菌特性的化合物，但要让这些药物中的首个进入人体试验阶段，仍有诸多障碍亟待克服。

上周，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告称，2019年至2023年间，危险细菌感染率飙升了69%。肠杆菌科细菌（又称“噩梦细菌”）对现有抗生素的治疗反应尤为不佳，极难应对。在全球范围内，每年有110万人的死亡与细菌对抗菌药物产生耐药性相关。

美国费城宾夕法尼亚大学的机器生物学家塞萨尔·德拉富恩特（César de la Fuente）指出，传统的抗生素研发方法通常是深入自然环境，从土壤中筛选具有抗菌活性的化合物。“这是一项极其费力的工作，完全依赖反复试验，往往需要耗时数年。”他补充道。他的团队已使用AI研发抗生素近十年，如今“从发现候选化合物、在实验室合成，到在细胞中进行测试，整个流程可在一两周内完成”。

不过，目前大多数由AI设计的抗生素仍处于研发早期阶段，尚未有任何一种进入人体试验。

AI设计的药物

机器学习和生成式人工智能（genAI）能够显著加快研发流程。德拉富恩特及其团队训练机器学习算法的方式，是向其展示两类化合物——能杀伤细菌的化合物和无抗菌作用的化合物。随后，AI会在未接触过的数据集（包括动物、植物和细菌的蛋白质组，即生物体能表达的全部蛋白质）中，寻找具有抗菌特性的蛋白质片段，进而设计出抗生素。

生成式AI算法（与聊天机器人或图像生成工具所用的AI技术原理相似）同样以这些数据为训练基础，但其设计目标是创造全新的化合物。本月早些时候，德拉富恩特团队发布研究成果称，他们的生成式AI模型已设计出5万种肽（即短链氨基酸），这些肽具有抗菌特性，能够杀灭病原体⁠1。之后，研究人员利用深度学习模型，根据这些肽对多种细菌的潜在杀伤效果进行排序。在合成的排名前46位的肽中，约有35种能在培养皿中杀死至少一种菌株，且多数对人类胚胎肾细胞无毒性。研究团队随后在小鼠模型中测试了排名前两位的候选肽，发现它们对鲍曼不动杆菌（*Acinetobacter baumannii*）具有抑制效果。

面临的挑战

然而，在实验室中合成AI设计的抗生素并非易事。例如，美国剑桥市麻省理工学院（MIT）的生物工程师吉姆·柯林斯（Jim Collins）发现，部分AI设计的抗生素存在化学性质不稳定、无法合成的问题；另有一些化合物的合成步骤过于繁琐，若要实现商业化生产，成本过高且耗时过长。

柯林斯表示，在本月早些时候发表的一项研究中⁠2，他和团队利用AI预测出数百种具有抗菌特性的分子，但“没有任何实验室愿意合成如此多的化合物，最终只合成了24种”。在这24种分子中，7种具有抗菌特性，能抑制淋病奈瑟菌（*Neisseria gonorrhoeae*）的生长；其中2种在细胞实验和小鼠模型中，对多重耐药性淋病菌株和金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）菌株均有疗效。

加拿大安大略省麦克马斯特大学的生物化学家乔恩·斯托克斯（Jon Stokes）及其团队，已找到一种方法来解决AI设计药物在化学合成可行性方面的难题。斯托克斯介绍，他们构建的生成式AI模型不仅能给出抗生素的分子结构，还能提供相应的合成方案。与其他AI模型“逐个原子构建分子”的方式不同，该模型利用更小的化学片段来合成分子，这使得生成的分子在结构上更易实现合成⁠3。目前，其团队由AI设计的分子中，约85%可在实验室中成功合成。

此外，AI还能帮助确定候选抗生素针对细菌的作用靶点。斯托克斯指出，通过细胞实验来明确药物的作用机制，既昂贵又耗时。他和团队在一篇正接受同行评审的论文中提到，他们开发了一种模型，可预测新型抗生素在细胞内的作用方式，包括该抗生素针对细菌的具体作用部位。“AI模型仅用100秒就预测出了生物靶点，而我们在实验室中验证AI的预测是否正确，却花了大约6个月时间。”斯托克斯补充道。