线粒体生物学图谱揭示人类大脑的能量格局

绘制大脑中被称为线粒体的细胞器的密度、分子特征和能量转化能力图谱，揭示了与进化模式相关的、具有脑区和细胞类型特异性的变异性。线粒体指标与脑成像指标之间的相关性，有望在未来实现对健康和患病状态下大脑中线粒体生物能量学的非侵入性探究。

存在的问题

将食物和氧气中的生化能量转化为电能，然后再转化为三磷酸腺苷（ATP）分子（细胞的能量货币之一），这一过程是由称为线粒体的细胞器完成的。在大脑中，能量转化对于大脑的正常功能、认知和意识至关重要，而能量转化过程的紊乱可能是神经和精神疾病的潜在诱因。

在探究生物能量对大脑健康与疾病的影响方面，存在的一个障碍是 “尺度差距”：线粒体的多样性通常是在亚微米尺度上进行研究的，而大脑活动的研究通常使用具有毫米级分辨率的成像技术，如磁共振成像（MRI）。为了将复杂的人类大脑活动与线粒体联系起来，必须绘制出不同的、具有能量转化功能的线粒体在整个大脑中的空间分布图谱，这是一项相当大的技术挑战。另一个障碍是 “可转化性差距”，这是由于缺乏非侵入性方法来研究健康个体以及患有各种疾病的人群的线粒体所导致的。这些问题使得科学家们无法探究生物能量学是如何影响人类的体验和行为的。

解决方案

为了弥合尺度差距，我们将一块冷冻的大脑切片切割成各个方向均为3毫米的立方体，称为 “体素”。在这个名为 “脑线粒体图谱1.0版（MitoBrainMap v.1.0）” 的项目中，我们将一个大脑切片分割成了703个体素。我们运用生物化学和分子技术来测定每个体素中的线粒体密度和能量转化能力，从而构建出一个空间图谱（图1a）。对于部分体素，我们还通过单核RNA测序来分析线粒体的特征，结果表明线粒体不仅在不同脑区存在差异，在不同细胞类型中也有所不同。

图1： 称为线粒体的能量转化细胞器在人类大脑中的特异性分布情况。a， 这是一位51岁男性大脑的切片（左图），被切成了703个体素，每个体素的尺寸为3×3×3毫米。我们使用生物化学技术评估了每个体素中线粒体的呼吸能力，其数值用颜色编码表示（右图）。颜色更亮的体素中的线粒体，相比颜色较暗的体素中的线粒体，在能量转化方面更为特化。b， 整个大脑的线粒体呼吸能力图谱，由包括功能数据（反映与活动相关的血流变化）和各种类型的结构数据在内的多种模态的脑成像数据预测得出。MRC，线粒体呼吸能力。

为了解决可转化性差距的问题，我们将线粒体特征映射到用于全脑成像的标准化坐标上，并在从数百名健康个体收集的不同模态的标准脑成像数据与所测量的线粒体亚型之间寻找相关性。通过训练一个计算模型，使其能够从不同模态的MRI数据中预测线粒体指标，我们得以将该模型的预测范围从一个大脑切片扩展到整个大脑（图1b）。

大脑灰质（包含神经元细胞体）中的线粒体密度和ATP合成能力几乎是白质（包含神经纤维束）中的两倍，并且它们与灰质不同区域的估计进化年龄密切相关。人类与其他物种不同的、进化较晚的脑区含有更多的线粒体，而且这些线粒体在更高效的能量转化方面更为特化。这与这些区域相比进化上更古老的区域所消耗的高能量是一致的。我们还确定了独特的脑区特异性特征，这些特征反映了线粒体在区域和细胞层面上的特化情况。

研究意义

脑线粒体图谱1.0版（MitoBrainMap v.1.0）以及我们的预测模型是理解脑线粒体与认知功能和神经健康之间联系的一个里程碑，为医学和诊断领域开辟了令人兴奋的可能性。如果该预测模型得到验证，就可以利用活体个体的MRI扫描来估计脑线粒体的丰度和功能特性，使科学家们能够探究在认知、发育、疾病状态和心理状态下线粒体功能与大脑活动之间的关系。

这项工作的主要局限性在于它仅来自于一个大脑的单个切片。我们不知道不同个体之间线粒体的分布和特化模式存在多大差异，而确定这一点将需要对其他捐赠者的大脑进行 “体素化” 处理。目前正在进行的对500个人类大脑中9个区域的研究在一定程度上解决了这个问题，但可塑性问题 —— 线粒体如何随着人类的经历而变化 —— 仍然存在。此外，我们的神经成像模型是使用来自几种（而非所有）脑成像模态的平均脑模板构建的。要充分利用这种方法，还有很多工作要做。

一旦得到验证，我们的全脑线粒体分析方法可以与其他成像模态相结合，有助于追踪脑线粒体的健康状况。其应用可能包括诊断，以及追踪改善大脑功能或延缓、治疗神经、精神和神经退行性疾病的策略的效果。—— 米歇尔·蒂博·德肖滕（Michel Thiebaut de Schotten）任职于法国波尔多大学和法国国家科学研究中心（CNRS），马丁·皮卡德（Martin Picard）任职于美国纽约州纽约市的哥伦比亚大学。

专家观点

这篇论文介绍了脑线粒体图谱1.0版（MitoBrainMap v.1.0），这是一个全脑范围的线粒体分布和特化图谱，可用于探究支持大脑正常功能的分子能量格局。该论文呈现了独特而珍贵的信息，描绘了不同脑区中不同细胞类型的亚细胞能量结构。这些信息对于推进我们对大规模大脑活动动态的理解至关重要。—— 马尔科·帕洛姆博（Marco Palombo）任职于英国加的夫大学（Cardiff University）。

论文背后的故事

2020年，受大脑成像物理学的启发，第一作者尤金·莫沙罗夫（Eugene Mosharov）和马丁·皮卡德（Martin Picard）设想出一种将冷冻大脑切片转化为实体体素的方法。尤金·莫沙罗夫是一位集化学家、工程师和神经科学家于一身的博学者，他对一台切割机进行编程，将来自哥伦比亚大学大脑量化研究所生物样本库的冷冻脑组织进行体素化处理。几个月后，马丁·皮卡德在法国度假时遇到了米歇尔·蒂博·德肖滕，两人因对能量、神经成像和人类思维的共同热爱而结缘。两位勇敢的学生，艾耶莱特·罗森伯格（Ayelet Rosenberg）和斯内哈尔·宾德拉（Snehal Bindra）承担起了分析数千个大脑样本的挑战。尤金·莫沙罗夫、米歇尔·蒂博·德肖滕和马丁·皮卡德将来自哥伦比亚大学以及美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）希里海（Shirihai）团队的线粒体数据集注册到标准神经成像空间，并开发了一个从MRI数据预测线粒体指标的模型。对于参与脑线粒体图谱1.0版（MitoBrainMap v.1.0）的每个人来说，弥合围绕人类脑线粒体的尺度差距和可转化性差距都是一次非凡的经历，我们对此心怀感激。—— 米歇尔·蒂博·德肖滕和马丁·皮卡德