自从50多年前首次成功地将造血干细胞移植给患有血液癌的人以来，研究人员一直在思考这些细胞是否会发展出致癌突变。一项对寿命最长的移植接受者和他们的捐献者进行的独特研究显示，接受供体干细胞的人似乎并没有增加这类突变的风险。

这项结果令人惊讶但令人安心，伦敦Barts癌症研究所的血液学家Michael Spencer Chapman说。

“这对正在接受这些治疗的人来说是个好消息，”西班牙巴塞罗那生物医学研究所的定量干细胞生物学家Alejo Rodriguez-Fraticelli说。

造血或“造血”干细胞是位于骨髓中的前体细胞，能产生所有类型的血细胞。它们已被用于治疗数十万名患有血液癌和骨髓疾病的人。移植涉及耗尽一个人的整个血液干细胞储备，并用健康捐献者的细胞替换。但研究人员长期以来一直担心，将这些细胞置于如此压力之下可能会增加癌症的风险。在罕见的情况下，大约每1000次移植中就有1例，供体细胞在接收者体内发展成癌症。

寻宝之旅

本周发表在《科学转化医学》上的最新研究，检查了与癌症相关的特定基因的突变。人们认为这些突变可能使造血细胞在接受者体内具有生长优势，随着接受者年龄的增长，允许它们快速分裂和繁殖，最终发展成为白血病。

一些最早的移植手术是在20世纪60年代末于Fred Hutchinson癌症中心进行的。2017年，华盛顿州西雅图Fred Hutchinson癌症中心研究移植后老化的临床研究员Masumi Ueda Oshima和她的同事们决定联系这些移植手术的接受者和他们的捐献者，收集他们的血液样本并比较细胞的老化情况。“这真的是一次大规模的寻宝之旅，”她说。

该团队从32个个体——16对捐献者-接受者配对——中收集了血液样本，这些人在7到46年前接受了移植。他们使用一种高度敏感的技术对已知与骨髓癌相关的基因进行测序。

该团队发现所有健康捐献者的细胞中都有突变，甚至包括年仅12岁的捐献者。捐献者越老，血液中存在的突变越多，但总体频率仍然很低——每百万个测序碱基对中只有一个。

然后，研究人员比较了他们能够获得移植时捐献者血液样本的11对捐献者-接受者配对中的突变模式。他们在两组中发现了类似的突变模式。平均而言，捐献者中每年发生2%的突变，而接受者中为2.6%。“令人惊讶的是，通过移植过程产生的干细胞中实际上很少有新的突变，”Spencer Chapman说。这表明移植接受者的细胞与他们的捐献者以相似的速度老化，并且没有增加发展可能导致血液癌的突变的风险。

Ueda Oshima表示，移植后这么长时间内突变保持稳定的事实表明，“造血系统的再生能力确实非常深刻”。

Rodriguez-Fraticelli表示，尽管结果令人安心，但它们基于少数人的样本，这使得难以得出广泛的结论。

复杂的老化

Spencer Chapman在另一项研究中观察到了类似结果，该研究已于2023年4月作为预印本在线发布。他的研究包括10位在9到31年前从他们的兄弟姐妹那里接受造血细胞的移植接受者。但他们不仅仅寻找与癌症相关的特定基因的变化，而是提取并在培养皿中培养造血细胞，并对单个细胞的整个基因组进行测序。平均而言，他们发现接受者的突变略多于他们的捐献者，只增加了相当于正常老化1.5年的突变量——与Ueda Oshima的发现相似。

当他和同事专门查看已知赋予细胞生长优势的突变时，他们注意到只带有一个这种突变的细胞在接受者和捐献者中发现的水平相似。但是带有两个或更多这种有利突变的细胞在接受者中的水平高于捐献者。这个结果有助于解释为什么在罕见情况下，移植的细胞可以发展成肿瘤。

但Spencer Chapman表示，需要更多的工作来更好地理解这些老化过程的含义，就癌症风险和免疫功能而言。

这两项研究对于接受干细胞移植和基于血液的基因疗法（例如治疗镰状细胞病）的人来说可能有影响。Spencer Chapman说，更多的这些疗法正在“成为主流”，并被给予儿童，他们将需要依靠移植的细胞度过余生。