在指导细胞命运和迁移中葡萄糖扮演着意外角色

我一直坚信《创世纪第八天》上的一个概念，代谢产物会通过变构调节代谢过程，也意味着代谢物都具有潜在生物活性。葡萄糖是重要代谢产物，一定具有重要的生物调节作用。最近发现氨气能诱导细胞死亡是这样的道理，氢气具有生物活性是这种道理，甲烷具有生物活性也是如此。乳酸具有重要作用也是如此。随着我们对生物过程研究的深入和细化，这种类似发现会越来越多，越来越全面。但基本原则永远是，生物分子都具有生物活性。

人们发现，为胚胎生长提供能量的代谢途径与调节早期发育期间细胞特化和移动的细胞信号系统之间存在意想不到的联系。

Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation | Nature

一个受精卵转变为胚胎需要细胞增长、分裂和分化来创造组成多细胞生物体的多样化细胞类型。传统观点认为，为细胞生长提供分子构建块和能量的代谢途径主要独立于随时间和空间协调细胞分化的信号系统运作。在《自然》杂志上发表文章的Cao等人报告了这两个方面的直接联系，展示了营养物质通过代谢途径的流动如何调节早期发育中的细胞间信号传递。

Cao及其同事专注于研究细胞信号传导和新陈代谢在原肠胚形成过程中的关系，这是一个由同一类型的细胞构成的组织片转变成由一系列特化细胞类型组成的3D初步身体的过程。原肠胚形成涉及细胞的分化和移动，这一过程是在少量细胞到细胞信号系统的精确编排下进行的。对于原肠胚形成来说，最关键的信号之一是通过称为成纤维细胞生长因子（FGFs）的蛋白质传递的。当FGF信号传导被遗传或药理学干扰时，几种特化细胞类型无法分化，并且细胞无法迁移到它们的目标位置。

FGFs自身不能高效地传递信号。相反，它们需要蛋白聚糖——一种大量装饰有糖分的蛋白质。细胞将糖分葡萄糖导入用于糖酵解的过程，这是产生能量和生长的化学构建块的中心代谢途径。通过将一些导入的葡萄糖从糖酵解转移到另一种称为己糖胺生物合成途径（HBP）的葡萄糖代谢途径，细胞可以产生蛋白聚糖合成的前体分子。尽管众所周知蛋白聚糖对于FGF信号传导是必需的，但之前不知道细胞是否可以通过调节葡萄糖代谢作为策略来调节FGF信号传导。

Cao及其同事在观察发育中的小鼠胚胎中葡萄糖摄取动态时，首次发现了葡萄糖代谢调节可能与原肠胚形成有关的迹象。他们观察到的不是恒定的葡萄糖导入，如果葡萄糖代谢仅用于维持基本细胞功能，则会预期到这一点，而是随时间出现了两波摄取：一波在细胞开始分化之前，另一波则在细胞开始进行原肠胚形成运动时（图1）。在发育中的胚胎中，葡萄糖摄取还呈现出空间模式，在发生信号传导、细胞分化和细胞移动的地方达到峰值。

图1 | 胚胎发育中的葡萄糖代谢。a，在发育中的小鼠胚胎中，在原肠胚形成过程中开始形成身体计划。属于称为外胚层的组织层的细胞分化并形成一个称为原始条纹的结构，这些细胞随后形成称为中胚层的组织层并侧向迁移。Cao等人发现，细胞以两个在空间和时间上都明显不同的波次摄取葡萄糖，一个用于驱动细胞命运转变，另一个用于侧向移动。b，在第一波中，导入的葡萄糖用于己糖胺生物合成途径（HBP），该途径产生了装饰称为蛋白聚糖的蛋白质的糖分。蛋白聚糖通过成纤维细胞生长因子（FGF）蛋白促进信号传导。FGF信号传导刺激下游胞内信号传导途径，驱动控制细胞分化的基因表达。c，在第二波中摄取的葡萄糖通过糖酵解过程分解，这产生了细胞迁移所需的能量和代谢分子，以及用于生长和基本细胞功能。

葡萄糖的摄取在原始条纹的出现和延伸过程中特别高，原始条纹是发育中的胚胎中的一个结构，标志着原肠胚形成的开始。当作者使用药理学抑制剂阻断葡萄糖代谢的早期步骤时，原始条纹未能延伸，这证明了动态的葡萄糖代谢与原肠胚形成之间存在因果关系。阻断HBP（而不是糖酵解以及在糖酵解和HBP从共享途径分叉后发生的步骤）也影响了原始条纹的延伸。有趣的是，阻断HBP导致的细胞分化障碍与受损的FGF信号传导所见的情况相似。此外，当阻断HBP时，FGF信号传导显著减弱，而通过用HBP的终产物N-乙酰葡糖胺处理胚胎可以部分恢复这一效应。

这些发现共同表明，在原肠胚形成开始时，葡萄糖代谢物流向HBP设定了细胞对FGF信号的响应性，从而影响这些细胞的发展命运。然而，这种策略似乎高度依赖于发育阶段和背景。在第二波摄取期间阻断葡萄糖代谢导致了与阻断FGF信号传导后所见类似的细胞迁移缺陷。然而，与早期阶段不同，适当的细胞迁移并不依赖HBP，而是需要通过主要的糖酵解分支流动。

代谢可以通过其能量生成功能以外的机制影响细胞分化和组织模式化的观点已经存在一段时间了。到目前为止，大多数代谢与细胞分化之间的联系都是在表观遗传水平上绘制的（调节基因表达的DNA修饰）。Cao及其同事的工作是首批展示代谢如何调节细胞信号状态的研究之一。这一概念进一步得到了过去一年中几项研究的支持，这些研究使用基于干细胞的早期胚胎发育模型，识别出代谢与参与原肠胚形成的各种其他信号系统之间的联系。

在发育中将代谢功能和信号传导功能交织在一起的进化原因可能是什么？鉴于协调原肠胚形成的信号系统的重要性，建立多层次的调控以严格控制和微调这些系统的活动可能是有利的。为此目的借用现有的代谢途径可能比从头开始进化新机制更为容易。

Cao及其同事的结果引发了许多进一步的问题。作者指出，细胞的代谢状态与FGFs的局部表达协同作用，控制特定区域的细胞行为。这两种输入的相对贡献是什么？此外，为了在空间和时间上控制原肠胚形成期间的细胞分化和移动，需要在不同分支的葡萄糖代谢流中进行空间和时间的调控。背后的机制是什么？找出答案将需要重新审视代谢活动的调控。

最后，用于调查发育中代谢调控角色的实验工具相当粗糙——药理学抑制剂缺乏完全特异性，通路抑制难以控制，导致难以解释的广泛效应。推进这一研究领域将需要开发方法，例如人工激活酶或迫使它们降解的工具，使能够在空间和时间上更精确地操纵代谢途径。这种方法有望带来代谢和信号传导的综合图景，其中它们不是执行分离的功能，而是作为一个单位来指导发育。