寻找改善健康和促进长寿的干预措施的竞争正在激烈进行。一种此类干预措施，即饮食限制的背后机制和可能的好处，比之前认为的要复杂得多。

http://www.nature.g.sjuku.top/articles/s41586-024-08026-3

对增加寿命和健康期的干预措施的关注——被称为抗衰老剂——几乎无法忽视。价值数十亿美元的公司和大规模的联邦资助计划都在押注于抗衰老剂带来的巨大经济和公共卫生回报，公众对“青春之泉”产品的兴趣也是不可否认的。Di Francesco等人在《自然》杂志上报告了一项针对小鼠中一个主要候选抗衰老剂——饮食限制——的效果进行了大规模且复杂的分析。

饮食限制可以通过持续减少总热量摄入或通过间歇性禁食（短期减少热量摄入，与正常饮食交替）来实现。Di Francesco等人随机分配了960只遗传背景多样的雌性小鼠到五种干预措施之一：正常饮食，其中小鼠随意进食；与正常水平相比，热量摄入减少20%或40%的饮食；或者一种间歇性禁食饮食，其中小鼠每周禁食一天或两天连续天（图1）。然后，作者从大约200项免疫、血液、代谢、功能和行为特征的评估中收集数据，其中许多是随时间反复测量的。当作者比较不同干预下的小鼠时，他们发现饮食限制总体上确实增加了小鼠的寿命。然而，他们也发现饮食限制的好处和潜在机制的变化可能是广泛的、复杂的，有时甚至是反直觉的。

图1 | 饮食与寿命之间的复杂关系。a, Di Francesco等人研究了饮食限制对960只具有不同遗传背景的雌性小鼠的影响。小鼠接受了五种饲养方案之一：无饮食限制；每周禁食24小时或48小时；或热量摄入减少20%或40%（最后三天以大量给予食物）。一生中检查了各种健康特征（包括免疫、血液、代谢和行为特征）。（改编自参考文献1的图1。）b,c, 饮食限制延长了寿命，但关系并不简单。饮食限制对健康的其他方面产生了负面影响，如免疫系统（未显示），而且寿命更多地受到遗传而非饮食的影响。例如，从实验室老鼠的一种品系CAST继承了一组等位基因（基因的版本）的小鼠寿命较短，并对饮食干预的反应与没有CAST等位基因的小鼠不同。（改编自参考文献1的图5。）

Di Francesco等人研究了饮食干预可能影响小鼠生物学的生物环境。他们在几乎所有这些环境中的分析都揭示了饮食限制的效果和好处的复杂性。例如，作者发现许多由饮食限制引起的代谢特征变化，如体脂减少和空腹血糖水平降低，并不一定与寿命增加相关。此外，他们发现一些饮食限制延长寿命的属性实际上可能对生理健康的其他方面有害。例如，严格的饮食限制影响了免疫细胞亚群的相对丰富度，这可能使小鼠容易感染，从而影响它们的寿命。另一个矛盾的发现是，干预前体重与寿命呈负相关，独立于任何干预，但在面对饮食限制时，晚年体重的增加或保持与寿命正相关。

许多生理测量也与饮食限制和寿命有着复杂的关联。例如，观察到免疫系统和红细胞上的广泛效应在不同干预之间以不均匀的方式出现：称为淋巴细胞的总循环免疫细胞的百分比与寿命呈正相关，而红细胞大小的变化（其潜在功能障碍的一个指标）表现出负相关（即，大小变化越大，寿命越短）。

最令人瞩目的发现之一是，小鼠之间的遗传差异对寿命变异的解释力大约是各种饮食限制干预措施的三倍（约24%对比约7%）。然而，作者并没有找到强有力的证据表明单个遗传变异对寿命有显著影响。这表明这些小鼠的寿命和对饮食限制的反应是复杂的“多基因”特征，意味着它们受多个基因控制，这些基因各自的影响较小，但集体影响却很大。

行为也是寿命和对饮食限制反应的重要相关因素、混淆因素或决定因素。例如，间歇性禁食组的小鼠在非禁食期间比平时吃得更多，这意味着平均而言，它们在禁食期间减掉的体重又恢复了。此外，进行热量限制的小鼠在食物提供后不久就吃掉了食物，从而延长了它们不吃食物的时间。这两个现象可能对长寿和对饮食限制的反应有独特的影响，独立于饮食限制的其他效果。为了在未来的研究中测试这一点，研究人员可以比较一次性提供全部食物的饮食限制方案与那些在持续期内分批提供少量食物的方案的结果。

当小鼠被处理（例如，进行功能测试）时，它们倾向于作为应激反应而减轻体重。有趣的是，寿命的最强烈正预测因子是对应激导致的体重减轻（即保持体重）的韧性。

Di Francesco及其同事的研究不仅揭示了关于热量限制和间歇性禁食对长寿影响的洞见。首先，有充分的理由相信，遗传变异将影响对其他抗衰老剂的反应，或许甚至比它对饮食限制反应的影响更强烈。用于治疗癌症和预防器官移植后排斥的药物雷帕霉素是另一个领先的抗衰老剂候选者。个体之间对雷帕霉素的处理方式（其药代动力学）存在显著差异，这可能是遗传学的结果。还有许多其他方式，遗传变异可能影响对健康干预的反应。

其次，Di Francesco及其同事生成了大量的数据。尽管他们进行了仔细的分析，但从如此庞大的数据集中可能出现假阳性和假阴性结果仍然是可能的。这些大规模分析还引发了关于研究人员应如何最好地共享原始数据、元数据及相关文档以供独立和协作分析的问题，以及科学家如何分享来自不同实验的见解，以便追求对长寿相关因素或过程的不同证据线的“三角测量”。重复Di Francesco及其同事使用其他抗衰老剂的实验可能导致科学界本质上“淹没在数据中但渴望知识”的情况。因此，研究人员必须找到某种方法，将研究结果整合成一个连贯的整体，这可能包括几个独立的生物学途径和过程。

最后，这项研究要求培训生、技术员和合作专家协调投入的时间，这在很大程度上说明了该领域乃至整个生物医学研究的未来走向。显然，任何从事衰老和长寿研究的可信科学家都无法独自识别出能为所有人显著延长寿命的干预措施。合作和集成的努力是唯一能够取得任何有意义进展的方式。