摘要

背景与目的：神经保护在治疗脑部疾病中发挥着重要作用。近年来，使用大鼠模型和临床试验的研究已经证明了氢治疗对神经系统疾病和脑损伤的积极作用。因此，阐明这一问题具有重要意义。本文利用CiteSpace进行可视化和文献计量分析，以探讨与氢的神经保护作用相关的研究前沿和发展趋势。

方法：从2009年到2023年发表的所有讨论氢在脑血管疾病中的神经保护作用的文章均从Web of Science数据库中检索。使用CiteSpace对国家、机构、作者、关键词和共被引文献等方面进行可视化分析，这有助于直观观察当前研究的热点。

结果：经过人工筛选，共检索到106篇文章。随着时间的推移，出版物数量逐年增加。关于国家贡献，发表论文数量最多的前三个国家包括中国、美国和日本。第二军医大学是发表论文最多且在氢神经保护领域具有重要影响力的机构。孙学军和Domoki Ferenc是最有成果的学者。最常见的关键词包括氢、氧化应激、炎症和凋亡。未来研究的潜力领域包括早期脑损伤、氢、缺血再灌注损伤和低温治疗。

结论：本文提出的文献计量研究提供了有关脑血管疾病领域中氢研究现状和趋势的见解。未来研究趋势表明，通过其抗炎、抗氧化和抗凋亡机制，氢在脑血管领域具有显著贡献。本研究可以帮助研究人员识别热门话题并探索新的研究方向。

Feng, Yan; Wu, Chuanjie; Song, Baoying; Zhang, Yang; Jiang, Miaowen; Qi, Zhengfei; Chen, Le1; Li, Anzhi1; Ye, Hanming1; Liu, Biluo1; Feng, Yu; Ji, Xunming; Ma, Zhengfei; Li, Ming. Investigation of neuroprotective effects of H2 by CiteSpace-based bibliometric analysis. Brain Circulation 10(3):p 229-239, Jul–Sep 2024.   

Brain Circulation (lww.com)

前言

近年来，神经保护疗法在治疗缺血性中风、阿尔茨海默病、帕金森病、蛛网膜下腔出血、新生儿缺氧缺血性脑病、创伤性脑损伤和其他神经系统疾病的治疗中发挥了重要作用。目前，神经保护方法主要包括化学方法，如依达拉奉、胞苷酸、丁基苯酞、镁等药物，以及物理方法如氢气、低温治疗和远程缺血预处理。尽管多年来致力于脑保护的研究，但神经保护化学疗法在动物实验中显示出了积极的结果，但在临床实验中却没有。这种差异强调了需要新的辅助治疗策略来改善神经系统疾病的预后。值得注意的是，医疗气体的探索在神经保护领域越来越受到关注。特别是近年来，氢分子已成为研究热点。虽然Li等人进行了氢气领域的研究趋势分析，但他们主要关注的是其医学应用。在这项研究中，我们将注意力从脑血管疾病的临床需求转移到更具体地关注神经保护领域。

根据研究，氢气通过抗炎、抗氧化和抗凋亡途径在脑部疾病中发挥神经保护作用。氢气通过减少受损脑组织内的小胶质细胞和星形胶质细胞数量或抑制小胶质细胞的激活而表现出抗炎效果。氢气已证明能够增加存活神经元的数量，减少凋亡，并抑制caspase-3和caspase-12的活性，从而发挥抗凋亡作用。其抗氧化特性主要来自于减少细胞毒性氧自由基。2007年，Ohsawa等人提出，在急性缺血/再灌注损伤的大鼠模型中，吸入2%的氢气可以减少由细胞毒性氧化应激引起的氧化损伤，并显著减少脑梗塞的大小。这项研究引起了医学界对氢气治疗潜力的广泛关注。随后，在多项动物和临床试验中确认了氢气的神经保护作用。例如，在AD大鼠模型中，通过侧脑室注射富氢气盐水可以改善大鼠的空间学习和记忆能力，这是通过减少氧化应激和神经炎症损伤实现的。在后续的动物研究中，发现氢气治疗对新生儿缺氧缺血性脑病大鼠模型、颅脑创伤、一氧化碳中毒引起的延迟性脑病以及其他动物研究方法中的抗炎、抗氧化和抗凋亡都有益处。

氢气气的神经保护作用已成功转化为临床实践。氢气疗法作为一种新颖且安全的治疗方法，在急性脑梗死中具有令人瞩目的临床应用前景。富氢盐水联合依达拉奉已被证实对治疗脑干梗死有益。与单独使用依达拉奉相比，它能够显著改善急性期脑干梗死自然病程的磁共振成像指标，表明氢气疗法对脑缺血患者有积极影响。在一项开放性、前瞻性、非随机研究中，被诊断为急性缺血性中风（AIS）的患者立即接受了依达拉奉和富含氢气的静脉溶液联合治疗。结果表明，使用富含H2的静脉溶液治疗急性脑梗死患者是一种安全的做法。另一项临床研究调查了吸入氢气治疗急性脑梗死的安全性和神经保护作用，并得出结论：吸入氢气对患者既安全又有效。上述动物实验和临床试验表明，无论是通过吸入还是通过静脉或腹腔注射富氢盐水，摄入氢气对神经系统疾病具有神经保护作用，并能改善其预后。因此，氢气有可能彻底改变脑血管疾病的治疗方式。因此，氢气的研究热点和发展趋势值得讨论。

CiteSpace是一款用于数据分析和可视化的软件，主要用于探索特定话题的前沿领域和趋势。因此，本工作采用了CiteSpace技术来分析氢气与脑部疾病当前的研究现状，旨在阐明未来氢气神经保护的发展趋势。（CiteSpace 是美国雷德赛尔大学信息科学与技术学院的陈超美博士与大连理工大学的WISE实验室联合开发的科学文献分析工具。主要是对特定领域文献进行计量，以呈现某一学科领域研究结构和发展趋势的软件。）

材料和方法

数据收集

本研究的数据来源于Web of Science核心合集，时间范围从2009年到2023年，搜索公式为TS = (H2 OR hydrogen) AND (neuroprotection OR neuroprotective)，文献类型设置为文章或综述，语言设置为英语，发表时间限制在2009年1月至2023年9月之间，并在同日（2023年9月29日）下载。共搜索到2,479篇文章。接下来，手动排除仅包含主题词“TS = (H2 OR hydrogen)”或“TS = (neuroprotection OR neuroprotective)”的文章，或者与文章主题无关的内容（例如硫化氢和过氧化氢）或重复内容。总共筛选出106篇原始英文文章（包括80篇文章和26篇综述）。这一过程最终留下了106篇文章。

数据分析

处理后的数据导入CiteSpace软件。在此过程中，相关参数设置如下：时间段从2009年1月到2023年9月，每时间小段年份为1年，选择标准g-index K为25，节点类型选择国家、机构、作者、关键词和参考文献。节点代表正在分析的研究对象。节点的大小对应其出现频率；频率越高，节点越大。节点之间的链接表示合作，链接越宽表示合作越强。紫色外圈围绕的节点表示较高的中介中心性。中心性反映了节点在知识网络中的角色，中心性>0.1的节点通常被视为领域中的关键节点，具有重要作用。CiteSpace提供两个度量标准，基于网络结构和聚类清晰度的模块化值（Q值）和平均值轮廓值（S值），以评估地图可视化的有效性；一般来说，Q > 0.3表示集群显著，S > 0.5是合理的，S > 0.7表示高度一致和高可信度。结果以网络分析图的形式可视化，不同分析图中的关键节点和特征被解释和分析。因此，这些见解有助于理解学术研究的结构和动态发展。

研究结果

年度出版趋势

在本研究中，从2009年到2023年分析了106篇纳入文章的数据，年度文献数量是评估科学研究发展的重要参数，这在一定程度上反映了该领域的未来研究趋势。如图1所示，年度文献量呈现波动上升趋势。2009年至2012年间，出版物数量呈增长趋势，随后从2012年至2015年进入稳定期。2016年出现了一个显著的拐点，年度出版物数量大幅增加。2018年和2021年的峰值均为13篇。这些趋势强调了近年来氢气神经保护是一个热门话题。尽管2023年的文章数量尚未完全包括在内，但估计2023年的最终数据将显示出与前几年相比显著的上升趋势。

图1: 从2009年到2023年的年度发表文章数量

共同国家/地区与共同机构分析

我们选择了2009年至2023年间发表的研究进行1年期的分析。表1显示了在氢气神经保护研究中活跃的共同国家/地区。节点n = 15，链接E = 11。发表文章最多的前三个国家是中国（68篇文章，占54.40%）、美国（23篇文章）和日本（15篇文章）。其余的国家包括匈牙利、韩国、瑞典、芬兰、斯洛伐克、意大利和新西兰。我们使用CiteSpace对这些国家进行了可视化，图2a中有限的节点数量表明国际合作较少。然而，美国以最高的中心性0.37脱颖而出，这表明在过去15年中，美国在氢气神经保护治疗领域的国际合作中扮演了核心角色。

表1：该领域的十大国家和机构

图2：国家/地区聚类分析（a），机构聚类分析（b）

根据发布机构的分类统计，我们得到了发布机构的合作图，如图2b所示。圆圈代表机构，圆圈的大小代表机构发表的文章数量，而线条的粗细反映机构间合作的强度。两个圆圈之间的距离越近，表示两个机构之间的学术合作关系越强。位于主圆圈外侧的紫色圆圈代表中间中心性。在机构合作网络中，具有高中介中心性的节点具有较大的影响力。在表1中，按发表文章数量排名前列的三个机构分别是第二军医大学（13篇文章，占5.88%）、美国洛玛琳达大学（12篇文章，占5.43%）和塞格德大学（7篇文章，占3.17%）。其中，第二军医大学不仅发表文章数量最多，而且在前10个机构中也具有最高的中心性（0.06），这表明它与其他机构的联系紧密，在该研究领域具有重要影响，发挥着关键作用。

作者及共引作者分析

生成并展示了作者合作分析图，如图3所示。总体来看，图中作者之间的连接相对密集，表明该研究领域的作者之间存在更多的合作。每个圆圈的大小与作者发表的文章数量成正比。两个圆圈之间的线条表示这两位作者合作发表文献的努力，线条的粗细与合作发表的文献数量正相关，线条的颜色对应年份，表示两位作者首次合作发表文献的时间。紫色代表较早发表的研究，而黄色则代表较近期发表的研究。如表2所示，氢气神经保护疗法领域发表文章最多的作者是孙学军（6篇文章，占1.52%）；匈牙利Domoki, Ferenc（6篇文章，占1.52%）；天津医科大谢克亮（4篇文章，占1.02%）；以及浙江大学陈盛（4篇文章，占1.02%）。

图3：合著者网络 

表2：发表次数和被引次数最高的前10位作者和共同被引作者

共同引用的作者定义为至少一篇文章同时引用的至少两个作者。Ohsawa I是被引用最多的作者（97），其次是蔡建美（46），其中介中心性最高（0.33），对研究领域有重大影响，为探索未来的研究方向提供了重要的理论基础。

共同引用的参考文献分析 文献共引被定义为在一篇文章中共同引用的两篇出版物。如果有两篇文章经常被其他文章一起引用，这意味着它们之间有很强的相关性。使用CiteSpace软件分析生成一个共引文参考分析网络，分别显示为n = 451和E = 1406。如图4所示，每个节点代表一个共引用引用，节点越大，被引用频率越高，直线的颜色对应一个颜色尺度，表示第一次共引时间。

图4：共引文献网络

表3列出了按引用频率排名前10的总引用文献，其中第一篇高频引用文献是由Ono H.在2017年发表于《J Stroke Cerebrovasc Dis》上的。在一项随机对照临床试验中，吸入3%氢气的急性脑梗死患者与对照组相比，梗死部位较轻且预后功能显著改善。第二篇共引文章也是在2017年发表，由Iketani和Ohsawa撰写。在这篇综述中，通过实验证明了氢气在脑血管疾病、神经退行性疾病和新生儿脑病中通过抗炎和抗氧化机制具有有益作用。第三篇是第二军医大学蔡建美和康志敏2009年发表在《脑研究》上的论文。该研究通过建立新生大鼠缺血缺氧模型，在缺血缺氧损伤后立即腹腔注射饱和生理盐水溶液（5 ml/kg）。我们观察到，富盐治疗降低了半胱天冬酶活性、丙二醛（MDA）、Iba-1水平和梗死比例，并改善了长期神经功能和预后。上述所有文献都证实了氢气的安全性和神经保护作用。

表3：前10篇高频共引文献 

在图5中，关键词作为文献研究热点的主要特征词，帮助识别该领域的研究方向和发展趋势。中介中心性反映了这些关键词节点在网络中的重要性，结合词频则反映了研究者在一段时间内共同关注的研究热点。如表4所示，涉及的机制主要包括炎症、凋亡和氧化应激。其中，氢气、脑损伤和氧化应激具有较好的中心性。

  图5：共出现关键词的网络

表4：该领域前10个关键词 

软件使用LLR算法对共现关键词进行聚类，并识别每个聚类以确定该领域的研究热点。共获得了12个聚类，每个聚类在特定领域中紧密联系并合作，如图6所示。Q=0.5098（>0.3），S=0.8119（>0.7），表明聚类结构显著，数据结果可信，具有高度确定性和说服力。主要聚类中包含的具体关键词如表5所示。提取的聚类标签关键词为：#0 凋亡，#1 一氧化碳中毒，#2 蛛网膜下腔出血，#3 帕金森病 #4 大鼠，#5 围产期窒息，#6 实验研究，#7 缺血性卒中，#8 治疗效果，#9 损伤，#10 富氢盐水，和 #11 阿尔茨海默病。

  图6：关键词聚类分析共现图 

表5：关键词聚类分析 

图7显示了从2009年到2023年具有最强突发词的前20个关键词。突发词是指在一段时间内显著增加引用次数的关键术语，可用于突出该时期的研究热点和研究趋势。CiteSpace通过执行“Burtterms”选项检索突发图关键词。如图所示，它可以根据引用次数最强的关键词分布预测该领域的前沿发展。

图7：2009年至2023年引用爆发最强的前20个关键词

氢气神经保护研究集中在2016-2023年，并更加关注氢气与帕金森病、缺血再灌注损伤、创伤性脑损伤和早期脑损伤（EBI）之间的关系。氢气主要通过氧化应激、炎症、凋亡等病理机制发挥神经保护作用。

讨论

氢气神经保护效应的研究进展

本研究对2009年至2023年氢气的神经保护研究进行了文献计量分析。值得注意的是，年度出版物数量稳步增加[图1]。中国、美国和日本是出版物数量最多的国家。尽管合作图揭示了作者和机构之间的紧密联系，但小团体之间却较少联系。这凸显了需要加强该领域内各国、各机构和各作者的相关研究。根据关键词分析，目前的主要研究方向是氧化应激、炎症和凋亡。EBI、氢气和缺血灌注损伤可能成为未来的研究热点。

氢气神经保护效应的热点问题

氢气疗法治疗缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤是一个值得研究的长期问题。在疾病过程中，缺血/再灌注会加重神经细胞损伤，其中氧化应激是关键因素。[26] 在一个大鼠的局灶性缺血/再灌注模型中，结果显示吸入2% H2可以减轻OH引起的细胞毒性，而不影响其他活性氧物种（ROS），显著改善由脑缺血/再灌注引起的氧化应激损伤。然后，Nagatani等人通过双侧颈总动脉栓塞建立了全脑缺血模型。在治疗组中，吸入1.3%氢气后，7天存活率从8.3%增加了50%，并证实氢气可以通过阻断自噬减少凋亡并显著改善神经功能。Liu等人发现，在大鼠大脑中动脉闭塞模型中，经过90分钟的缺血、24小时的再灌注和腹腔注射氢气盐水后，炎症因子（丙二醛、白介素-1β和肿瘤坏死因子-α）减少，表明氢气可以通过减轻炎症反应减少神经损伤。上述实验表明，氢气可以通过抗炎、抗氧化和抗凋亡改善缺血再灌注损伤。

氢气疗法治疗蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤

根据CiteSpace分析结果，EBI始于2016年并在2021-2023年受到广泛关注。尽管蛛网膜下腔出血仅占卒中的5%，但由于其患者群体较年轻且致死率高，加上目前缺乏有效治疗策略，因此面临独特的挑战。EBI是SAH后72小时内发生的过程，是SAH预后不良的主要原因。SAH可导致颅内压升高、脑灌注减少、神经元细胞死亡、内皮损伤，进而引起细胞毒性水肿和血脑屏障破坏。一项研究表明，EBI与SAH后的氧化应激增加有关。在动物研究中，通过血管穿孔建立了一个大鼠的蛛网膜下腔出血模型，发现氢气组在24小时内显著缓解脑水肿和血脑屏障障碍，减少凋亡，并改善神经系统功能。随后，Takeuchi等人发表的一项关于卒中的随机对照临床研究表明，Mg + H2组的脑血管痉挛和延迟性脑缺血发生率显著低于其他组，并改善了患者预后。上述动物和临床实验表明，氢气通过抗氧化活性在EBI中发挥神经保护作用。基于早期严重脑损伤与脑出血后的继发性并发症和不良预后的关联，未来将需要更多治疗策略来减缓EBI的严重程度，以改善SAH后的预后。

氢气联合低温治疗策略

根据CiteSpace分析，氢气的低温治疗神经保护研究较少，因此在关键词图中未显示。然而，低温治疗是一种强大的神经保护策略，可以通过多种方式发挥保护作用，如降低脑代谢、抑制凋亡、具有抗炎效果以及维持血脑屏障。有临床研究表明，低温治疗可以减少心脏骤停复苏后昏迷患者的预后。此外，它还可以对新生儿缺血缺氧性脑病患者产生神经保护作用。

氢气疗法在脑血管疾病治疗中的潜力

研究发现，医用气体与低温联合使用在治疗脑血管疾病方面产生了叠加效应。在治疗脑血管疾病时，最有效的方法之一是在急性缺血性卒中（AIS）后进行血管内取栓（EVT）。然而，卒中患者的神经预后较差。因此，需要新的辅助治疗策略来进一步改善接受EVT的AIS患者群体的临床结果。这一问题引起了研究者的广泛关注。氢气在多项基础研究和临床研究中展示了对缺血性卒中的神经保护作用，基础研究也证实低温疗法在动物模型中具有强大的神经保护效果。此外，临床研究已经证明，区域性低温对于AIS患者是安全且可行的。尽管低温和医用气体的联合应用在基础实验中显示出了有希望的应用前景，但临床结果仍然有限。最近的研究发现，使用氢气和低温治疗新生儿脑损伤的动物研究表明，氢气结合低温可能改善脑血流动力学和氧合，从而有助于减少脑损伤。在一个心脏骤停的大鼠模型中，吸入1.3% H2 结合低温治疗抑制了缺血区域的神经元变性和小胶质细胞激活，并比单独使用低温更有效地改善了神经学结果。基于上述动物实验，氢气结合低温可以通过减少炎症和减轻缺血再灌注损伤对身体实现双重保护。

尽管氢气结合低温在缺血性卒中领域的研究仍处于早期阶段，但动物研究表明这种治疗策略在脑血管疾病中具有神经保护作用，为未来的临床治疗提供了潜在的前景。然而，低温的临床研究尚未证实基础研究中的同等有效性。目前，几项临床研究集中在全身低温上，其中副作用如寒战和肺炎可能降低其临床效果，相对选择性冷却被认为是更好的治疗低温选择，通过快速诱导低温和减少全身症状来实现。[43] 此外，尽管进行了多项研究，但治疗性低温所需的持续时间和理想温度仍不明确。因此，为了进一步改善AIS患者的神经学结果，需要更多关于这些患者中治疗性低温潜在神经学和功能益处的临床研究。

氢气疗法当前的挑战和未来方向

尽管氢气疗法在缺血-再灌注损伤和脑出血中展示了良好的神经保护作用，但在帕金森病等其他疾病中并未显示相同的疗效。一项涉及20名帕金森病患者的研究发现，连续吸入1.2%–1.4%的氢气4周在短期内未观察到氢气的任何有益效果。此外，饮用富氢盐水72周也未能改善帕金森病患者的UPDRS总分。这些负面结果可能与氢气暴露的浓度和持续时间有关。此外，尽管吸入、口服或注射氢气可以有效缓解神经系统疾病，但由于特定疾病干预选择的不同，氢气在组织和器官中的浓度差异很大，因此不同的给药途径可能对同一受损组织有不同的效果。例如，在一项涉及帕金森病大鼠的研究中，饮用富氢水比吸入氢气更有效。因此，需要进一步的高质量研究来确定每种疾病的最有效氢气治疗方法。

总之，氢气疗法目前处于早期探索阶段。虽然一些初步研究表明其在脑血管疾病领域的潜在疗效，但要将其整合到临床实践中并建立标准化治疗，还需要进一步研究最佳给药方法、适应症、剂量调整和长期治疗效果。因此，要扩大氢气疗法的应用范围并增强其临床疗效，还需要更多来自科学研究和临床实践的支持。氢气的未来研究方向应聚焦于探索标准化治疗，并结合其他辅助疗法如低温，以增强神经保护和改善患者预后。

局限性

据我们所知，这是首次使用CiteSpace对氢气在脑血管领域神经保护作用进行的文献计量分析。在WOS中，手工排除无关文章后获得的数据与研究领域高度相关。然而，我们的研究确实存在局限性。首先，文献计量研究严重依赖于数据库，我们纳入的文献数据仅来自Web of Science，因此数据可能不全面。其次，CiteSpace存在回溯问题，分析结果会有偏差。然而，我们的发现最终将为专业人士识别相关问题领域提供有价值的信息，并为进一步研究提供新的方向。

结论

本研究使用客观和定量的方法讨论了过去15年氢气神经保护的研究现状，旨在为研究人员提供一个全面和宏观的视角，展示该领域的发展趋势。该领域的研究正处于快速发展阶段，缺血-再灌注损伤、EBI和氢气结合低温治疗策略可能成为研究热点。然而，目前对氢气气体神经保护作用的理解主要基于动物研究和初步临床试验，因此其治疗范围可能受限，需要更多研究探索标准化氢气疗法。氢气疗法在治疗和缓解神经系统疾病方面具有潜在临床价值，有望成为一种新颖而有效的治疗策略。