革命性药物获美国批准治疗精神分裂症

这种药物是数十年来首个作用机制与现有药物不同的药物，能以较少的副作用实现更好的症状缓解。

背景知识：

M受体是毒蕈碱型受体（muscarinicreceptor）的简称·广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上。当乙酰胆碱与这类受体结合后，可产生一系列副交感神经末梢兴奋地效应，包括心脏活动的抑制 （血压下降、心率下降） ，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩，以及消化腺分泌增加等。这类受体也能与毒覃碱结合，产生类似的效应。 近年发现M 受体有五种亚型，M1受体主要分布于交感节后神经和胃壁细胞，受体激动引起兴奋和胃酸分泌；M2受体主要分布于心肌、平滑肌，激动引起心脏收缩力和心率降低；M3受体主要分布于腺体和血管平滑肌，引起平滑肌松弛和腺体分泌。M4 和M5尚未找到与之相对应的药理学分型 。M1、M2、M3这三种受体均有各自的选择性激动剂和拮抗剂，阿托品对这三种M受体均可阻断。

大脑活动以金色显示（艺术家插图）。一种新近获批的抗精神病药通过激活称为毒蕈碱受体的大脑蛋白来实现其效果。

数十年来第一种具有新作用机制的精神分裂症药物今天获得了美国监管机构的批准。这一批准为一种比当前疗法更有效、更易耐受的抗精神病药带来了希望。

这种名为KarXT的药物针对大脑中被称为毒蕈碱受体的蛋白质，这些受体在神经元与其他细胞之间传递神经递质信号。激活这些受体可以抑制多巴胺这种神经系统信使化学物质的释放，而多巴胺是精神分裂症标志性症状（如幻觉和妄想）的中心。

但是，毒蕈碱信号传导还调节其他涉及认知和情绪处理的大脑回路。这种作用方式使得KarXT比其他主要单纯抑制多巴胺活动的精神分裂症治疗方法具有更全面的治疗效果。

在临床试验中，KarXT不仅缓解了精神分裂症的核心症状，而且还显示出改善认知功能的迹象，同时还避免了许多常见于旧抗精神病药的负担性副作用。

“这将是精神疾病治疗的一次革命，我这么说并非轻率，”纽约亨普斯特德市北威尔霍夫斯特拉大学医学院的精神病医生Christoph Correll说，他帮助分析了试验数据。“现在我们能够治疗那些传统抗精神病药无法帮助的人群。这是非常令人兴奋的。”

对个性化治疗的希望

KarXT只是众多旨在激活大脑中毒蕈碱受体的下一代药物候选者中的第一种。几种后续的精神分裂症治疗方法已经处于或接近临床试验阶段，显示出改善耐受性和更方便的给药时间表的前景。

这一进展正引领临床医生和药物开发者想象一个未来，其中精神分裂症治疗将更加符合个人需求——为许多从当前疗法中未能受益或因难以忍受的副作用而放弃它们的人提供另一种选择。

“这为我们现有的工具箱提供了一个全新的选项，”马萨诸塞州贝尔蒙特市麦克莱恩医院的精神病医生Ann Shinn说，她与KarXT没有商业联系。

从拒绝到复兴

KarXT的历史可以追溯到1990年代初，当时印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司的研究人员开始开发xanomeline——一种主要设计用于提高阿尔茨海默病患者记忆的毒蕈碱激活剂，但它也被探索作为精神分裂症的潜在治疗方法。

试验表明该药物提供了抗精神病和认知益处。但是，由于毒蕈碱受体在肠道以及大脑中都很活跃，xanomeline也引起了恶心、呕吐和胃痛，导致礼来公司最终搁置了这种药物。

由于精神分裂症引发的幻觉，一个人的大脑闪现着活动（红色和黄色；人为着色）的光点。

几年后，生物技术高管Andrew Miller设计了一种策略来复兴这种疗法。他认识到，将毒蕈碱激活剂与另一种化合物一起使用，后者可以阻断xanomeline在大脑外的效果，可以在不引起严重胃肠道不适的情况下保持认知和抗精神病益处。

2009年，Miller在马萨诸塞州波士顿成立了一家名为Karuna Therapeutics的公司。Karuna将xanomeline与一种称为trospium的药物结合。这种被充分理解的分子可以阻断毒蕈碱受体，并且不会穿过血脑屏障，意味着它选择性地防止了肠道副作用，而不影响xanomeline在大脑中的作用。

于是KarXT诞生了。

在临床试验中，这种二合一药丸在缓解精神分裂症的特征症状方面优于安慰剂3,4，没有现有抗精神病药物常见的体重增加、镇静或运动问题。KarXT的副作用主要限于肠道紊乱，这通常会在使用一到两周后解决。

还有强烈的认知益处迹象，初步迹象表明KarXT也可能有助于减轻如情感平淡和缺乏动力等症状。“这是令人鼓舞的，”加州大学洛杉矶分校的精神病医生Stephen Marder说。（Marder协助进行了一些分析）。但这些效果需要在一项“专注研究”中得到验证，他说。

高昂的价格

这种药物有一些缺点。首先，它需要每日两次给药，研究表明更频繁的给药计划与精神分裂症患者的非依从性和治疗中断率较高有关6。“这是一个很大的限制，”内布拉斯加大学医学中心奥马哈市的精神药学药师Nate Sutera说——特别是因为许多抗精神病药现在以长效注射剂形式提供，每年只需几次剂量。

KarXT还预计价格标签约为每年20,000美元7，这让健康经济学家担心其与替代品相比的成本效益。尽管如此，大多数行业分析师预测需求强劲，预计峰值年销售额达数十亿美元。这种潜力促使新泽西州普林斯顿的Bristol Myers Squibb (BMS) 今年以约140亿美元收购了Karuna。

其他制药商同样看到了针对毒蕈碱受体的价值，正在追求各种策略来改善KarXT的特性。一些正在开发具有更方便给药时间表的制剂。其他则专注于更高的目标选择性，旨在设计只激活特定毒蕈碱受体的分子——要么是与认知益处相关的M1受体，要么是支持抗精神病效果的M4受体，而不是像KarXT那样两者都激活。

一种这样的候选药物，一种名为emraclidine的M4选择性剂，似乎提供了类似于KarXT的抗精神病效果，且耐受性更佳，尽管根据早期临床测试，它可能提供的认知益处较少8。

前Karuna首席执行官Steven Paul，现为密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的精神病医生，欢迎由KarXT帮助释放的针对毒蕈碱信号的创新浪潮——并期待发现利用这一治疗策略的最佳方式。

“现在我们有了新的生物学和新药理学要探索，”他说。“这将是有趣且科学上相关的——希望对患者有临床益处——去发现。”