氢水对新冠患者预后没有影响

这个研究是对出现患病表现后5天内每天两次氢水，结果没有发现对预后有任何影响，就是说没有观察到氢水的治疗效果。我们不是有新冠肺炎诊疗中建议吸入氢氧的历史吗，这是否矛盾？其实并不矛盾。每天饮用氢水和吸入氢气在剂量上存在比较大差异。氢水没有效果不等于吸入氢气也没有效果。其次，这个研究是在患病几天后才饮用，如果在早期就饮用，情况可能会不一样。最后，这一研究毕竟是居家患者的研究，没有进行非常严格对照和控制，获取的信息准确度不够也是一个因素。总之，这研究很有价值，但对结论我们仍然需要保持清醒认识。当然也可能氢气或氢水对新冠肺炎真没有作用。

本研究近日发表在《临床医学杂志》，作者大部分来自法国，也包括是长期从事氢气医学人体研究的塞尔维亚Sergej M. Ostojic教授。

 JCM | Free Full-Text | Molecular Hydrogen for Outpatients with COVID-19 (Hydro-COVID): A Phase 3 Randomised, Triple-Blinded, Pragmatic, Placebo-Controlled, Multicentre Trial (mdpi.com)

由于分子氢（H2）具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗疲劳特性，它可能是治疗冠状病毒急性疾病2019（COVID-19）患者的一种新型治疗营养素。我们确定了富氢水（HRW）降低COVID-19进展风险的有效性和安全性。方法：我们还进行了一项三盲、随机、安慰剂对照的3期试验，以评估在出现症状或体征后5天内开始使用HRW治疗轻度至中度、实验室确认的COVID-19初级护理患者的效果。参与者被随机分配接受HRW或安慰剂，每日两次，连续21天。临床恶化和不良事件的发生率是主要终点。

结果：共有675名参与者被随访至第30天。HRW在预防第14天的临床恶化方面并不优于安慰剂：在氢组中为46.1%，在安慰剂组中为43.5%，危险比为1.09，90%置信区间[0.90–1.31]。在第30天，氢组报告了1例死亡，安慰剂组报告了2例死亡。分别有91名（27%）和89名（26.2%）参与者报告了不良事件。

结论：从COVID-19症状开始每天两次服用HRW，持续21天，并未减少临床恶化。

1. 引言

迄今为止，已有超过8亿例冠状病毒疾病2019（COVID-19）病例得到确认，2021年12月期间Omicron变体显著增加。全球已报告超过700万例因严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）导致的死亡[1]。一小部分COVID-19患者需要住院治疗，主要是老年人和有既往病史的人（例如，肥胖、糖尿病、高血压或残疾状况）[2,3,4]。为防止这些严重并发症，几种疫苗已经创纪录地开发出来。这些疫苗在减少与COVID-19相关的住院、重症监护病房入院和死亡方面非常有效[5]。尽管到2023年12月初，全球三分之二的人口至少接种了一剂疫苗，三分之一的人口接种了加强针，但疫苗接种覆盖率仍然较低，且获取不均[6]。同时，抗病毒疗法正在涌现，以降低严重COVID-19的风险。Molnupinavir、nirmatrelvir和ritonavir自2021年以来已在一些国家推出[7,8]。它们在初级护理中的引入仍面临几个障碍：不同国家的可用性、对人群的可及性、使用限制、疾病初期的使用条件以及尚待证明的成本效益比。其他治疗方法也已被探索，如重新使用氯喹、伊维菌素、多西环素、阿奇霉素、秋水仙碱或维生素D。营养和补充也被探索用于COVID-19的预防、管理和恢复[9]。所有这些策略都未能降低在初级护理环境中发展成严重形式的COVID-19的风险[10,11,12,13,14,15,16]。吸入性布地奈德可能为高风险患者提供小益处，但只有一个严重的试验表明这一点，这些数据需要在更大的人群中得到确认[17]。分子氢（氢气）代表了一种新的方法。氢气在各种急性和慢性临床条件下的潜在预防和治疗应用已被强烈建议[18,19,20,21]。因此，氢气可能是一种可能的辅助疗法，特别是在COVID-19中，以对抗过度的促炎反应，特别是由于其抗炎和抗氧化特性而增加的氧化应激和凋亡[18,22,23,24,25]。最近的研究表明，H2/O2混合在严重COVID-19中限制并发症或与康复计划结合在急性后期COVID-19中有益[26,27,28]。迄今为止，口服一种名为富氢水（HRW）的新型膳食补充剂是最简单的氢气给药方式，已被广泛使用且副作用非常低[19,29,30,31]。此外，美国食品和药物管理局认为HRW是GRAS（通常被认为是安全的）。由于氢气已被证明对促炎剂有效，它可以在早期阶段减少由SARS-CoV-2引起的破坏性细胞因子风暴[32]。我们假设，在疾病最初几天内，即轻度或中度门诊COVID-19阶段给予HRW，可以防止导致细胞因子风暴和严重COVID-19严重后果的炎症级联反应。在COVID-19的3周内保持氢气摄入可以限制急性期的致残症状，如呼吸困难和疲劳，并防止进展为严重症状。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

一项3期双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验（RCT）于2021年1月启动，旨在评估氢气在成人门诊COVID-19患者中的安全和有效性。

该试验在法国的5个地区和塞尔维亚的一个地区进行。它由位于法国格勒诺布尔的TIMC公共实验室协调。该试验按照国际临床实践指南协调会议的原则进行。

在法国，通过视频远程咨询安排入组访问，或者作为替代，通过电话与受过训练的医师调查员进行。在塞尔维亚，入组和产品交付直接由调查员在全科医生办公室的医疗访问期间完成。在基线时收集了社会人口学特征和共病情况。在前一个月内，数据每天通过参与者在家使用纸质CRF收集。主要结果在第12-14天通过视频远程咨询、电话或在医生访问期间由调查员根据两个国家的卫生组织情况收集。次要结果在第1、3和12个月通过邮寄问卷和研究团队的电话收集。所有不良事件均被报告。

2.2. 参与者

根据世界卫生组织（WHO）指南，有轻微生物学确认的COVID-19且至少有一项风险因素的门诊患者有资格参加，无论他们是否接种了针对SARS-CoV-2的疫苗。包含和排除标准详见补充材料。

2.3. 随机化和掩蔽

符合条件并同意的受试者随后以双盲方式使用计算机生成的随机数按1:1比例随机分配到干预（HRW）组或安慰剂组。随机化按年龄（<70岁或≥70岁）分层，每层四个区块。HRW片剂和安慰剂都是包装在形状相同的瓶子中的泡腾片剂，以保持盲性。直到所有参与者完成了一年的随访访问后，试验团队、调查员和参与者才被告知治疗分配。

2.4. 干预措施

所有参与者都接受了他们的全科医生提供的COVID-19常规护理标准。高浓度HRW通过产氢片剂（Drink HRW）提供。参与者每天两次在250毫升水中服用1片。安慰剂含有与氢气补充剂相同的成分，但代替金属镁，安慰剂含有碳酸镁。

2.5. 结果

主要终点是复合终点，包括症状恶化（呼吸困难和疲劳）、在家中或急诊部门吸氧、住院（不仅仅是急诊部门使用）以及在入组后14天内发生的死亡。次要结果包括临床改善时间、出现呼吸困难或疲劳的天数、因任何原因或因COVID-19进展而住院的时间、全因死亡率和任何原因导致的死亡时间、生活质量和睡眠质量、研究药物的不良反应以及非依从参与者的比例。所有次要结果都在随机化后一个月内评估。

2.6. 安全性

安全性终点包括治疗期间（从第28天或更早）发生的所有不良事件、严重不良事件以及导致停止治疗或安慰剂的不良事件。

2.7. 统计分析

定量变量描述为中位数和四分位数；定性变量描述为频率和百分比。时间-事件变量以与定性变量相同的方式描述。

主要分析比较了两组患者中氢的有效性与安慰剂相比的比例。这通过第一个主要有效性终点记录到第14天来评估，使用Kaplan-Meier方法考虑所有患者，包括那些提前退出试验或失访的患者。调整后的风险比按年龄70岁分层计算，并使用Cox比例风险模型进行90%置信区间的分析。身体疲劳、心理症状、呼吸急促、住院、氧疗和死亡的结果分别以相同的方式呈现。

对于次要结果，使用Fisher精确检验比较两组之间的治疗依从性和持续症状。使用Mann-Whitney检验分析两组之间症状缓解的时间。使用线性混合效应模型分析EQ5D5L，以模拟所有时间点，将个体作为随机效应，并在时间（离散）和随机分组之间进行交互作用。同样，PSQI也使用线性混合效应模型进行分析。通过在Cox模型中添加治疗和参数之间的交互项来进行亚组分析。

计划招募700名参与者，以确保在单侧2.5%的α水平下，如果基础事件率分别为HRW 24%和安慰剂32%，则有超过95%的能力证明主要终点的优越性。所有分析均使用STATA版本17（StataCorp, College Station, TX, USA）进行。

未计划中期分析。我们计划在大约100名患者可以评估临床恶化时重新评估事件率。如果事件率过低，增加样本量超出可行性，我们计划停止研究。

3. 结果

3.1. 参与者

从2021年1月22日到2022年3月24日，共有700名患者在基线时被招募并随机分配到氢组或安慰剂组。有25名患者被排除，均匀分布在两组之间（图1）。最终，在第30天的随访期间分析了675名患者（表1）。两组之间的基线人口学和临床特征大致相似。总体而言，69.5%的参与者在随机化前3天或更少时间内出现症状；71.7%接种了SARS-CoV-2疫苗；一半（53%）感染了Delta变体；38%感染了Omicron。最常见的风险因素是年龄超过60岁（41.6%）和肥胖（28.6%）。所有患者在第30天的生存状态均得到确认。

图1. 从基线开始的随机化和参与者流动。

表1. 参与者在基线时的人口学和临床特征。

3.2. 有效性

在第14天，氢在预防临床恶化方面并不优于安慰剂。在氢组中，154/334名参与者（46.1%）经历了由主要终点定义的临床恶化，而在安慰剂组中为145/333名（43.5%），风险比：1.09，90%置信区间[0.90–1.31]，p: 0.479（图2）。在构成主要复合标准的各项临床标准中：身体或心理疲劳、呼吸急促、需要氧疗、住院或死亡，没有任何一项通过氢与安慰剂相比得到改善（表2）。进行了亚组分析，以检查主要标准与年龄、SARS-CoV-2变种类型、疫苗接种状态或注册国家之间的相互作用。没有观察到统计上的交互作用。进行了敏感性分析，排除了在随机化后第一天经历临床恶化的参与者。在这种情况下，氢组中的126/306名参与者（41.2%）和安慰剂组中的116/304名（38.2%）经历了临床恶化，p = 0.389。

图2. 第14天临床恶化的时间-事件分析。

表2. 主要和次要结果。

绝大多数住院发生在前两周内，所有3例死亡均归因于COVID-19相关的呼吸窘迫。在随访的第一个月期间，生活质量得到了改善（相对差异为20.7%），但在两组之间严格平行地进行。症状缓解的时间在氢组为11天[IQR: 7–17]，在安慰剂组为14天[IQR: 7–20]，p = 0.186。在一个月的随访时，39%的参与者有持续症状，两组之间没有差异：失嗅58例（10%），味觉异常55例（9.5%），呼吸困难62例（10.7%），咳嗽62例（10.7%），关节痛65例（10.6%）。

3.3. 安全性

在治疗期间或之后发生的不良事件在两组中相似（表3）。在急性期间，没有报告与药物或安慰剂相关的5级或4级严重不良事件。3级事件更为频繁，48种严重情况中的45种与COVID-19的严重程度和住院有关。在一名患者治疗3天后观察到一种疑似严重、意外的不良反应：缺乏能量、失眠、视觉和听觉幻觉、焦虑和下肢水肿。这些症状被归因于安慰剂组。

表3. 通过第30天不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总结 *。

溃疡综合症和肝绞痛在氢组中被检测到。观察到一种药物-药物相互作用，涉及阿奇霉素和秋水仙碱，需要住院治疗。

氢治疗耐受性良好，有85.5%的参与者完成了21天的治疗过程，依从性良好（表2）。在中断治疗的原因中，10名患者描述了过敏型反应（每组5人），92名患者（44比48）经历了预期的副作用，如腹泻或腹痛。较少比例的16名患者出现呕吐（每组8人）。一名患者报告感觉血压高，被随机分到安慰剂组。一些患者仅在氢组报告了某些假牙上金属摩擦的感觉。不到1%的患者报告了其他1级不良事件。

本节可以细分为小节。它应提供对实验结果、其解释以及可以得出的实验结论的简洁而准确的描述。

4. 讨论

4.1. 总结

来自Hydro-Covid 3期试验的数据表明，在非住院的有风险成人COVID-19患者中，HRW在症状发作后5天内开始使用，并没有减少第30天因任何原因住院或死亡的风险。两组的症状恢复速度相当。所有患者在第30天都恢复了良好的生活质量和良好的睡眠，无论接受何种治疗。HRW的安全性概况令人放心，不良事件的发生率符合预期。

4.2. 优势和局限性

未检测到效果的原因可能归因于多种因素，包括使用了过于“软性”的复合主要终点。采用了以患者为中心的方法，通过VAS和经验证的量表测量症状和不适，结合更严格的标准如住院、氧疗和死亡。事实上，44.8%的患者达到了主要以症状为标准的主要终点，而3.3%的患者达到了严重的COVID-19标准。所包含患者的概况表明，他们最初健康状况良好，对这项试验的主题——膳食补充剂感兴趣，并且他们接触的病理和风险因素较低。此外，环境背景，随着SARS-CoV-2疫苗接种的增加，可能发挥了额外的保护作用。实际上，已经实施了公共政策，目标是限制对医院系统及其相关负担的影响，特别关注风险人群。在初级和加强疫苗接种阶段招募了这项研究的患者。现在已经证明了保护效果，根据相关的共病数量，接种疫苗的患者住院或死亡的风险降低了3到10倍[5,33]。

尽管结果不理想，且存在上述局限性，但这项研究在方法学上有几个优势：它完全在患者的家中进行，招募仅在初级保健中进行。此外，该研究验证了通过远程咨询招募患者参加临床试验的可行性，伴随着研究团队或私人护士组成的移动团队的家庭访问。这表明，在初级保健中进行的治疗试验是可行的。COVID-19大流行期间的临床试验促进了研究活动从医院环境中转移出来，促使开发了在患者自身环境中与患者接触的新策略。作为一个例子，COVERAGE平台试验涉及213个利益相关者，在一个调查中心设立和运行临床试验[34]。其中，超过一半是负责纳入患者并进行家庭随访的移动团队。

4.3. 与现有文献的比较

其他研究使用了不同的浓度和给药方法，如吸入。在Lebaron等人进行的一项研究中，观察到在接受HRW治疗六个月后，生物参数发生了变化，HRW每天给药三次[35]。在2019年进行的另一项试验中，评估了摄入2片HRW对体能的影响。注意到心率和呼吸频率有所降低，而VO2 max没有变化[36]。Mikami等人能够展示在体力劳动前30分钟服用500 mL HRW对VO2max和Borg量表的有效性[37]。Botek等人能够测量吸入氢气对急性COVID-19患者身体和呼吸功能改善的影响[28]。最近，HRW被证明可以减轻急性COVID-19患者的疲劳[38]。这些数据支持了氢的生物学和临床效果，但有效剂量和使用条件尚未确定。

4.4. 对研究和/或实践的启示

分子氢最近被确认为一种潜在的治疗营养素。三十年来，PubMed数据库中描述了900多项临床试验。最近发表了一个由19篇关于氢医学的综述文章组成的专题问题[39]。治疗可能性非常多，既适用于病患——由于炎症成分占主导地位而更加有趣——也适用于健康人群。这种方法值得引起西方研究团队的关注，他们在这个特别有前景的研究领域代表性不足。我们的研究显示，以膳食补充剂（HRW）的形式给药，患者完全可以耐受，使其成为可以在门诊基础上治疗的病理的一个非常有潜力的工具。