迷走神经和免疫炎症反应

迷走神经系统和炎症的关系十分密切，过去曾经使用电刺激迷走神经方法来作为控制炎症实现治疗疾病的目的。其实大脑对免疫系统的调节应该是必然存在的，免疫功能和记忆学习功能的大脑都是生命攸关的大事，大脑作为身体最高指挥系统，对免疫系统进行监管理所当然。这里对迷走神经的研究只是对这种现象的大脑内控制进行细化研究，植物神经系统包括交感和副交感两种类型，迷走神经是副交感神经，交感神经也一样是影响内脏功能的关键神经，也应该对免疫系统产生类似影响，这种影响的基础也是值得深入研究的内容。

动物有两个平行的感觉系统：外部感觉系统和内感受系统，前者对环境做出反应，后者监测和整合身体的内部状态。大脑是身体生物学交响乐的首席指挥，调节内脏器官及其系统功能，并调节营养、代谢和生理机能。探讨大脑在调节身体免疫中的作用，了解大脑诱发的免疫反应转化有助于免疫疾病和免疫失调的治疗。

20多年前，开创性的研究表明，电刺激迷走神经（连接大脑和身体的神经高速通路）的下行纤维可以改变一种重要的免疫介质蛋白（称为TNF）的循环水平。该研究推断，如果能够识别出大脑被体内免疫刺激激活的神经元细胞，将有助于理解大脑如何监测和调节对免疫挑战的反应。

研究首先使用一种用于模拟细菌感染的分子：脂多糖（ lipopolysaccharide，LPS）来触发小鼠体内的炎症反应，并寻找对免疫反应有反馈的大脑神经元。脑干区域中的一组称为cNST的神经元在免疫应激下被强烈激活。cNST 是迷走神经感觉成分的主要靶点，为了揭示这些免疫激活的cNST神经元的作用，使用了多种技术来识别和操纵这种body-brain通路。其中包括基于神经元活性标记、单细胞RNA测序和化学遗传学（其中设计大分子与小分子相互作用，来解释大脑活动）。研究者发现，改变cNST神经元的功能可以改变炎症反应的进程：阻止它们的激活会产生失控的炎症反应，而人为激活会抑制炎症反应（图1）。因此，这种brain-body通路起到了中枢免疫调节剂的作用，确保炎症反应在控制的范围内运作。

图1：大脑免疫调节神经元的激活可以抑制身体炎症。操纵小鼠cNST中的脑免疫调节中心（通过TRAP2方法）来表达激活剂hM3Dq（与追踪蛋白mCherry一起）或单独表达mCherry（AAV-DIO-mCherry，对照）。检测显示了两种促炎细胞因子（白介素：IL-6和IL-1β）和一种抗炎介质IL-10的水平。当cNST中的hM3Dq在炎症激发期间（通过注射药物CNO）被激活（通过注射LPS）时，小鼠炎症状态大幅降低：促炎细胞因子的循环水平显著降低（比较灰色和红色bars），以及IL-10水平的显著增加（比较灰色与绿色bars）。4-OHT，4-羟基他莫昔芬;DREAAD，专门设计药物激活的设计受体。数据是均值±均值的标准误差。

cNST神经元如何监测外周免疫活动来指导适当的免疫调节？先天免疫反应的特征是产生促炎细胞因子和抗炎细胞因子，这些细胞因子是发出炎症反应信号并调节炎症反应的小蛋白，它们之间的平衡可确保免疫应激得到妥善解决。研究者在迷走神经节（包含迷走神经神经元细胞体的结构）中的一群神经元对促炎信号有反应，另一群对抗炎信号有反应。迷走神经中的这两条通路（从数千根神经纤维中将不同类型的身体信号传递到大脑）将新出现的免疫反应传递cNST中的神经元。反过来，大脑向身体发送免疫信号形成炎症反应。

最后，该研究测试了该通路的化学激活是否有助于恢复免疫平衡并保护动物免受小鼠两种炎症性疾病（败血症和溃疡性结肠炎）模型中失控的炎症反应的影响。正如预期，通过人工激活这些大脑的迷走神经通路，成功地阻止了两种模型中炎症反应所带来的毁灭性影响。

免疫疾病和失调的种类繁多，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和炎症性肠病，急性疾病如细胞因子风暴综合征和中毒性休克综合征，以及神经退行性疾病和COVID后综合征。值得注意的是，所有疾病都有促进炎症状态升高的特点，因此识别炎症反应的中枢调节因子这一创新策略有助于对抗失调的炎症状态。

Brain senses immune reactions in the body through the vagus nerve. Nature. 2024 Jun 12. doi: 10.1038/d41586-024-01636-x. Epub ahead of print. PMID: 38867012.