审视氢气缺乏：一个潜在干预目标？

这是塞尔维亚著名氢医学学者Sergej M. Ostojic在2023年发表的一篇观点类文章。

分子氢（H2，氢气）被认为是一种具有强大抗氧化、抗凋亡和抗炎特性的抗氧化剂和信号分子。尽管人们对氢作为潜在治疗剂的兴趣日益增长，但对氢气的基础研究却很少，关于其对细胞健康和功能影响的了解也有限。在本文中，我们提出了一个假说，即氢气短缺与整体健康状况之间可能存在潜在联系。主要目的是解决两个关键问题：首先，氢气水平在维持最佳细胞功能方面的总体重要性是什么；其次，特定的健康状况是否与氢气缺乏有关。进一步验证是必要的，以建立氢气水平与健康之间的关系，但越来越多的证据表明，氢气周转的干扰可能对免疫功能、体内平衡和神经退行性疾病的发展有调节作用。

一、氢医学研究背景

过去几十年显著推进了对气体分子及其复杂生物角色的科学认识。在这些分子中，分子氢（H2，氢气）已作为一种多功能治疗剂出现，为众多临床应用展现了巨大前景。在过去的15年里，已发表了2000多篇文章，阐明了氢气在实验和临床生物医学中的治疗潜力，涵盖了超过170种不同的人类和动物疾病模型，几乎涉及人体的每一个器官。氢气的治疗有效性主要来源于其强大的抗氧化性质，提供对抗与氧化应激相关的疾病的保护。此外，氢气还显示出抗炎和促凋亡效应，影响许多细胞过程。除了医疗潜力外，氢气还显示出作为增强剂的巨大前景，改善运动表现、恢复和康复结果。尽管支持氢气在不同应用中有效性的证据越来越多，但其性质的重大疑问仍未解决，需要进一步的科学探究。此外，内源性产生的氢气数量超过了从外源获得的数量，以及它作为微生物群落的底物和细胞稳态调节器的角色，突显了氢气缺乏与个体总体健康状况之间可能存在的潜在关联。氢气的治疗潜力超出了它作为疾病治疗机制的安全性和有效性，因为它还激发了对人体中药用气体重要性和优势的进一步调查。本通讯旨在强调氢气可用性作为健康指标的重要性和潜力，同时详细介绍当前对氢气底层机制的理解。

二、本文假说

本假说集中在氢气在维持最佳细胞功能中的作用及其对人类健康的影响上。目前，关于氢气的最佳丰度或氢气缺乏与某些疾病之间的关系尚无共识。我们推测，氢气短缺可能对人类健康产生深远影响，导致各种健康状况的发生或进展。通过检验氢气缺乏与特定健康状况之间的关系，我们旨在强调氢气在促进最佳健康方面的重要性。

我们研究的主要目标有两个方面。首先，通过分析氢气对氧化应激、炎症和线粒体功能等细胞过程的影响，我们旨在阐明氢气在维持最佳细胞功能方面的总体重要性，并深入了解氢气介导的信号通路的更广泛影响。其次，我们旨在调查是否可以将特定的健康状况归因于氢气水平的不足。通过对现有文献的分析，我们的研究旨在概述氢气短缺与心血管疾病、神经退行性疾病、代谢功能障碍和免疫失调等情况之间可能存在的关联，从而填补关于氢气在人类健康中作用的知识空白。最终，这些发现可能有助于开发针对氢气介导信号通路的新型治疗方法和干预措施，以改善整体健康结果并可能减轻某些疾病的进展。这一假说的确认对未来氢气科学的方向可能具有重要意义。

三、假说评估

1、内源性氢分子的角色

氢气可能在调节体内平衡中发挥关键作用。由于缺乏氢化酶，人类细胞无法产生氢气。但是，通过肠道和肠内细菌特定代谢过程内源性产生氢气。人体大肠拥有超过1000种细菌物种和估计达100万亿个细菌的庞大微生物群落。大约70%肠道细菌能够通过氢化酶介导的可发酵底物（如碳水化合物）代谢产生氢气。值得注意的是，Firmicutes和Bacteroidetes是肠道中最丰富的产氢细菌门类，占人体大肠细菌种类的高达92%，其中Firmicutes占51%，Bacteroidetes占41%。此外，研究表明，特定属如Roseburia、Ruminococcus和Eubacterium也特别擅长产生氢气。这些产氢的肠道细菌可以作为发酵副产品每天产生约50-1000毫克氢气。肠道内源性产生的氢气作为微生物群落的营养底物，帮助支持各种微生物的生长和代谢活动。氢气通过促进肠道微生物群的多样性和平衡，有助于调节消化过程，防止有害细菌过度生长，并支持肠道及身体其他部分的整体健康。氢气还作为肠道上皮细胞的重要能量来源，帮助维持其功能和完整性。此外，人体菌群产生的氢气减少可能会损害细胞防御机制，并引发氧化应激相关的目标组织和器官疾病。

过去曾经有人假设运动锻炼可以增加内源性氢气的产生，从而影响代谢健康。在Allen及其同事进行的一项研究中，发现仅运动就可以增加产氢细菌并导致积极的代谢变化，而在恢复久坐生活方式后随之减少。这些变化与几个代谢适应性生物标志物的改善有关，表明运动、肠道微生物群和代谢健康之间可能存在潜在联系。虽然运动可能导致产氢细菌增加氢气产生，但对其他嗜氢菌和整体肠道氢气周转的影响尚不清楚。理论上，运动引起的肠道缺氧和乳酸利用增加的发酵可能有利于产氢微生物群，可能导致具有代谢效应的额外氢气产生。氢气的存在可能通过改变信号通路来影响宿主与肠道微生物群之间的交流。已发现氢气可能影响基因表达和信号分子，包括短链脂肪酸（SCFAs），这是某些肠道细菌在膳食纤维发酵过程中产生的。SCFAs对于维持肠道健康至关重要，具有许多生理益处，如调节炎症、支持肠屏障功能和为结肠细胞提供能量。

因此，保持适当的肠道氢气水平可能对整体健康和福祉至关重要。然而，一系列外在变量影响着氢气生成的速率，这突显了这一生化过程的复杂性。内源性氢气的产生可能受到多种因素的影响，包括微生物群落组成和多样性、底物的可用性和成分、氧气的可用性以及其他气体的存在。此外，由于缺乏临床验证、验证方法不佳以及氢气呼气测试标准化不足，将呼出氢气作为内源性氢气产生的指标仍然无法确定。尽管这些因素的潜在重要性，量化它们的影响仍然具有挑战性。

探索生物活性氢气的替代来源

尽管肠道长期以来被认为是人体内氢气产生的主要场所，但它可能并不代表氢气的唯一内源性来源。因此，不能排除这种化合物的其他内部来源，应进一步调查。许多在胃肠道外部发现的产氢细菌也具备生成氢气的能力。最近的一篇出版物提出了一种大脑内源性氢气产生的替代机制。具体而言，氢气可能从中枢神经系统中新识别的位点释放，可能产生系统性效应。这一假说与广泛接受的观点——即肠道微生物群是人体内氢气的唯一或主要来源——有显著的不同。此外，已观察到口腔和咽部的常驻厌氧菌，如Eubacterium，可以通过碳水化合物的发酵产生内源性氢气。此外，某些皮肤细菌种类被识别为潜在的生物活性氢气来源，扩大了皮肤作为氢气产生潜在地点的概念。

此外，有研究表明，天然存在的深棕色至黑色色素——黑色素可能在氢气的内源性产生中发挥作用。体外研究已经证明，黑色素可以分解水分子产生氢气，很可能是通过其光电化学性质和半导体光催化作用实现的。鉴于黑色素存在于人体的多个区域，黑色素驱动的氢气产生可能以大量发生。这凸显了系统性黑色素驱动的氢气产生作为体内关键抗氧化和保护组分的潜在重要性。然而，尽管有这些发现，非肠道内源性氢气产生的速率仍然不清楚，非肠道微生物群落氢气在人类疾病发病机制中的潜在作用尚未在实验或临床研究中评估，尽管已经建立了肠道微生物群落产生氢气与某些胃肠和代谢紊乱之间的联系。

分子氢在神经退行性疾病中的缺乏

哺乳动物体内氢气的量受到产生氢气的细菌和消耗氢气的细菌之间平衡的影响。氢气循环在建立微生物多样性和维持代谢平衡中占据重要地位。人体肠道菌群以及其他先前提到的产氢地点产生的氢气减少，可能会损害细胞防御机制，并导致目标器官和组织的氧化应激相关疾病。特定细菌属的存活也可能被破坏，导致氢气产量不足。这最终会限制循环中可用氢气的量，并减少其在支持各种目标组织（包括多巴胺能神经元）中的有效性。

例如，与其他器官相比，大脑对氧化应激特别敏感。尽管大脑在休息时消耗的氧气约占总量的20%，但其抗氧化剂相对较低。活性氧物种（ROS）被认为在各种神经退行性疾病中发挥作用，包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病和多发性硬化症。ROS诱导的线粒体损伤尤其与PD、AD和其他神经退行性疾病的发病有关。新出现的证据表明，PD可能与黑质局部氢气生产的缺陷有关，这是由于黑色素介导的保护不足所致。进一步的调查观察到，PD患者的粪便微生物群中释放氢气的细菌丰度减少，表明PD中存在改变的产氢微生物组，可能与更糟的运动表型相关。此外，另一项临床试验显示，PD患者在乳糖激惹测试后呼出的氢气减少。此外，最近的调查表明，肠道微生物群中主要产氢细菌Bacteroides的流行与痴呆风险之间可能存在关联。具体而言，研究表明，与健康个体相比，患有痴呆的患者肠道中Bacteroides的水平较低。虽然氢气在这一背景下的确切作用尚不清楚，但可以合理推测，Bacteroides的减少以及随后氢气水平的降低可能导致羟基自由基对脑细胞中关键生物分子如脱氧核糖核酸和蛋白质的攻击增加，可能有助于痴呆的发病。这为进一步评估氢气可用性以及这些疾病的发展和进展开辟了问题。

最后，最近提出了关于皮肤黑色素可能保护作用的观点，这是由于其产生氢气的能力。据建议，真黑色素有效聚集氢气代表皮肤防御系统对抗氧化应激相关疾病的一个新颖组成部分，需要进一步调查以验证其潜在的临床意义。这些发现强调了氢气生产在神经退行性疾病中的潜在作用，以及进一步研究其病理生理机制的重要性。

氢分子与免疫功能之间的联系

免疫系统是身体防御潜在有害病原体和疾病的基础机制。几项试验已经记录了氢气与人类免疫系统之间的联系。例如，外源性氢气已被证明能够减轻炎症反应，减少巨噬细胞产生的一氧化氮以及淋巴细胞产生的活性氧物种（ROS）。此外，饮用富含氢气的水被发现可以防止辐射暴露导致的白细胞下降。这导致了一种假说，即呼出气中的氢气浓度可能作为免疫力和健康的一个有用指标。特别有趣的是，一份报告显示，日本年龄超过100岁的个体的呼出气中氢气水平明显高于患有糖尿病的年轻人。然而，呼出气中的氢气浓度可能受到各种因素的影响，包括饮食摄入，因此必须谨慎解释。尽管如此，近期研究表明氢气具有抗氧化作用，可能通过减轻氧化应激来促进长寿。此外，Tanikawa及其同事的研究评估了氢气水平与人类免疫功能之间的直接关系。研究发现，在60岁以下的男性受试者中，刺激后的中性粒细胞产生的ROS数量与呼出气中的氢气浓度呈正相关。这意味着血液中中性粒细胞产生的ROS浓度较高的个体倾向于呼出更多的氢气，而循环中中性粒细胞产生的ROS量较低的个体则在呼出气中的氢气浓度较低。与之前提到的发现相反，另一项研究调查了氢气对中性粒细胞胞外陷阱（NETs）抑制的影响。研究结果显示，氢气可以像其他抗氧化剂一样抑制NET的形成和释放，但潜力更大。这一点尤其重要，因为病原体可以被NETs捕获并固定。

鉴于之前的COVID-19大流行，几项研究指出氢气短缺与疾病的严重程度之间存在联系。COVID-19大流行为感染对肠道产氢细菌的不利影响提供了有力证据，导致更严重的疾病和受损的免疫反应。此外，初步研究表明，COVID-19患者的呼吸样本中氢气水平降低，表明肠道微生物群的氢气生产不足。这些观察结果强调了进一步研究的需要，特别是在经历长期COVID-19的个体中，以监测他们在恢复过程中的氢气水平。

将氢气可用性作为免疫增强剂的假说得到了许多先前评估外源性摄入效果的研究的支持。氢气具有抗炎特性，可以通过调节细胞因子和趋化因子的产生来调节免疫反应，这些是免疫系统功能的关键分子。研究已经证明，氢气可以抑制促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6。这种效应已在几种疾病模型中观察到，包括败血症、急性肺损伤和结肠炎。氢气还被显示可以促进抗炎细胞因子如白介素-10和转化生长因子-β的产生。通过调节免疫反应，氢气可以帮助维持一个平衡且有效的免疫系统，这对于预防和治疗各种疾病至关重要。然而，需要进一步的研究来完全理解氢气如何影响免疫功能的机制。尽管如此，迄今为止的证据表明，氢气的可用性可能是促进免疫系统健康的一个重要因素。图1.展示了氢气对一系列器官和生理系统的潜在有益影响。

图1. 氢气对一系列器官、状态和生理系统的潜在益处和潜力。

假说测试

为了调查这一假说，必须采取几个严格的程序。

首先，进行大规模的试验来有效地测量不同人群中的氢气水平是至关重要的。这种方法确保获得了广泛的数据，允许全面分析氢气水平的变化。

此外，可以使用气相色谱法来准确量化生物样本中的氢气浓度，气相色谱法是一种广泛使用的分析技术。为氢气浓度建立清晰的上下界限对于精确界定其波动范围至关重要。这种对氢气水平的全面表征有助于彻底评估其对生物系统的潜在影响。

此外，应进行有针对性的试验，专门检查氢气缺乏与特定健康状况之间的潜在相关性，特别是在易感人群中。通过关注这些脆弱群体，研究人员可以有效评估氢气水平在发展或加剧某些健康状况方面的贡献程度。通过精心实施这些设计良好的试验，可以获得宝贵的见解，揭示所研究的问题，并推进我们对氢气对人类健康潜在作用和影响的理解。

四、结论

氢气的可用性及其对各种生物系统的影响之间的关系代表了一个有前景的研究领域。迄今为止的研究已经表明，包括氢气在内的医用气体在维持平衡、增强免疫力和整体健康方面发挥着重要作用。为了进一步阐明氢气的潜在益处并确认这一假说，应采取几个关键步骤。首先，应进行基础研究，测量各种健康和疾病状态下的氢气水平，以深入了解潜在机制。此外，应识别氢气可用性的缺陷及其与细胞健康的联系。最后，确定氢气摄入的最佳剂量和长期随访研究以评估药物警戒将是评估这种新型补充疗法的安全性和有效性的关键。