一条意外的通往脑癌症转移通道

大脑是乳腺癌转移的主要部位，这给患者带来了严峻的预后（1）。脑膜转移是一种致命的脑部转移形式，诊断后中位生存时间不到6个月（2）。这种转移是由于癌细胞扩散到充满脑脊液（CSF）的膜层，这些膜层环绕着大脑和脊髓。然而，癌症扩散到脑膜的机制仍然不清楚。在《科学》上，Whiteley等人（3）报告了在小鼠中通过一条以前未被识别的路径，乳腺癌细胞转移到脑膜的过程，这些细胞从椎骨转移处沿着血管外表面迁移。这些发现阐明了乳腺癌细胞如何劫持通常由神经细胞使用的迁移途径，并能为未来的治疗提供信息。

Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis | Science

多达10%的实体瘤患者，包括乳腺癌患者（4），被诊断出有脑膜转移，但癌细胞侵入这一恶劣微环境所使用的解剖路径在很大程度上仍是未知的。癌细胞传播的两条主要路径是通过血液或淋巴系统。在大脑中，一般认为转移性传播涉及突破血脑屏障（BBB）或血-CSF屏障以定殖脑膜。

为了更好地了解脑膜转移，Whiteley等人使用小鼠模型生成了一种针对脑膜的乳腺癌细胞变种，并发现这些细胞而非亲本乳腺癌细胞高度表达细胞黏附蛋白整合素α6。这种表达对于乳腺癌细胞在体内的迁移很重要，这是通过整合素α6与连接骨髓到脑膜的传出血管外表面的层粘连蛋白的结合介导的。这表明中枢神经系统（CNS）的转移遵循两种不同的路径：通过血管，跨越BBB到达脑实质，或者通过骨骼中的椎骨转移病变，通过黏附介导的迁移在传出血管上爬行进入脊髓管和脑膜，直接连接骨髓到脑膜（见图）。

癌症扩散到脑膜

乳腺癌细胞劫持神经和先天免疫信号以达到脑膜。表达整合素α6的乳腺癌细胞离开骨转移病变并通过在富含层粘连蛋白的传出血管外侧迁移进入脑膜。进入脑膜空间后，一个表达NCAM的乳腺癌细胞亚群通过劫持来自表达GDNF的小胶质细胞和巨噬细胞的生长促进信号，在这个恶劣的微环境中存活并茁壮成长。 

整合素α6层粘连蛋白轴之前被认为与神经干细胞的迁移（5）以及急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞从骨髓入侵到脑膜的过程（6）有关。此外，近期的研究报道了大脑中的淋巴血管和颅骨中骨髓与脑膜的连接，这突出了CSF与大脑免疫监视之间的相互作用（7-9）。最近还描述了颅骨和椎骨骨髓作为CNS单核细胞和中性粒细胞的储存库，这些细胞可以在脊髓损伤或神经炎症时被动员（10）。Whiteley等人的研究提示，乳腺癌细胞劫持了这些生理途径，使神经和免疫细胞能够从骨髓迁移到脑膜。

一旦进入脑膜，癌细胞必须在营养贫乏的CSF中生存。此前已有几种癌细胞衍生因子被认为参与了这一过程。例如，由乳腺癌细胞和肺癌细胞表达的补体成分3促进了血-CSF屏障的破坏，从而允许血浆中的生长促进因子进入CNS并支持癌细胞生长（11）。肺和乳腺癌的脑膜转移亚群也可以表达脂钙蛋白2，一种铁螯合剂，使其能够在这种低氧微环境中收集必需的铁（12）。通过基因表达分析，Whiteley等人发现，乳腺癌细胞在脑膜中的生长涉及神经细胞黏附分子（NCAM）表达的增加。

NCAM通常由神经元表达，其配体，胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF），由反应性小胶质细胞和巨噬细胞在响应脑组织损伤时分泌，阻断凋亡应激反应（13）。Whiteley等人显示，在脑膜中靠近乳腺癌细胞的地方存在表达GDNF的巨噬细胞，并且阻断NCAM-GDNF轴抑制了癌细胞的生长。值得注意的是，对乳腺癌患者活检的分析揭示，在脑膜转移病变中的乳腺癌细胞表达了整合素α6和NCAM，这表明这些机制对人类脑膜转移很重要。先前的研究在脑膜转移患者的CSF中发现了GDNF含量增加（11），这表明表达NCAM的乳腺癌细胞利用了一种生理性神经保护信号通路，以在恶劣的脑膜生态位中生存。

一个有趣的假设是，乳腺癌细胞通过从骨骼沿着血管外表面迁移的播散可能被概括为其他转移情境。Batson静脉丛是一个将几个内部器官排入椎静脉丛的静脉网络，连接着乳房、前列腺、椎骨和大脑。长期以来，Batson丛被认为是一种转移通道（14），而Whiteley等人的发现表明，乳腺癌细胞可能使用类似机制沿此路线从乳房转移到骨骼。前列腺癌也导致骨转移，进一步支持了这种可能性。

Whiteley等人的研究强调了选择合适模型的重要性，因为一些小鼠模型适用于研究不同的大脑转移目的地，但不适用于其他目的地。事实上，对脑膜或脑实质的趋向性被证明是特定肺、乳腺和黑色素瘤癌细胞系的固有特征（15）。这些发现还强调了准确表征大脑内特定生态位微环境以及癌细胞用来操纵它们的特定途径的重要性，这可能会提供准确的治疗策略。未来的研究应探索这些发现是否可用于治疗脑膜转移的患者，提供潜在的新靶点以限制乳腺癌细胞进入和在脑膜中的生存。