活体生物电子学解决炎症问题

尽管炎症是动物生理学的一个组成部分，并促进稳态，但不受控制的炎症与许多疾病有关（1, 2）。近期的进步改善了几种炎症性疾病的预后——例如，引入抗细胞因子疗法治疗类风湿性关节炎（3）。然而，副作用和治疗失败仍然很常见。能够根据个人需求进行调整以促进稳态的药物将是非常理想的，但这将需要同时报告治疗反应以监测效果。一个有趣的方法是将微生物与电子传感器结合在提供实时信号读数的治疗设备中（4）。在《科学》2024年5月16日的第1023页，Shi等人（5）描述了将细菌和电子组件整合到一个用于研究和治疗小鼠炎症性皮肤病的平台中。这种活体和合成组件的结合是朝着实现实时数字更新和潜在适应性治疗非消退性炎症的医疗设备的一个重要进步。

炎症在哺乳动物的抗菌防御和伤口愈合中扮演关键角色，包括消除病原体、清除碎片以及促进恢复和康复的机制。这是一个动态过程，不断适应组织和生物体不断变化的需求，并且必须在威胁消失时得到适当的解决。非消退性炎症是发展普遍疾病的重要贡献者，包括动脉粥样硬化心血管疾病、自身免疫疾病、肥胖症、严重感染后恢复失败和某些癌症（2）。因此，控制炎症是医学中的一个关键挑战。与调节稳态的内在系统不同，药物通常被优化以针对疾病的特定分子机制，但缺乏内在的适应性，并且通常会影响一系列组织，导致不希望的副作用。

在动物中，许多生理功能由多个对立的信号调节，这些信号在适应环境变化的同时促进稳态。在炎症期间，几乎每个身体细胞上的危险传感器都可能被病原体相关分子模式激活，引发涉及组织驻留细胞和免疫、心血管、内分泌和神经系统的多层次反应。例如，当细菌侵入小鼠皮肤并激活炎症反应时，外周神经也会感知到细菌成分并同时发出信号以减弱反应（6），并且激活特定的神经回路可以加速炎症的消退（7, 8）。因此，多种传感器触发对立的信号，提供一个有节制的反应，促进在面对各种挑战时的生存、愈合和稳态。

与微生物的共同进化塑造了人类生理学，而常驻菌群对许多方面的人的健康都有积极的贡献——例如，在胃肠道和皮肤上（9）。相应地，活微生物作为潜在的吸引人的治疗剂正获得越来越多的关注（10-12）。然而，开发模仿固有稳态调节并使持续治疗和疾病监测在一个设备中成为可能的基于微生物的技术已被证明是具有挑战性的（4）。即使在某些条件下有益微生物也可能导致感染，成为机会性病原体。因此，对于许多治疗用途，细菌可能需要被限制在一个支持其生存能力的环境中，通过分泌因子允许宿主-微生物相互作用，并与治疗目标生物相容。

Shi等人试图利用已知的表皮葡萄球菌对皮肤健康的有益影响（13）来治疗银屑病，这是一种与皮肤慢性过度炎症相关的疾病（14）。为了实现这一目标，他们开发了“主动集成活性电子学”，将表皮葡萄球菌包裹在水凝胶基质中，然后将其与电子阵列整合在一起，以结合治疗和连续监测疾病活动于单一设备中。

在小鼠模型的皮肤上应用该设备显著减弱了疾病，无论是在直接的设备-组织界面还是超出界面的地方。治疗效果部分是由表皮葡萄球菌衍生的脂质酸介导的，这是一种toll样受体2（TLR2）配体，并且在TLR2缺陷型小鼠中完全不存在。然而，机制细节仍有待完全定义，很可能设备的多个属性，除了从细菌释放的因子外，都有助于银屑病的消退。

图 通过闭环系统调节稳态。

在动物中，稳态反射调节生理学在广泛的情况下，包括在炎症中。例如，不同的神经测量组织生理学的各个方面并引发反射反应，这些反应在分子水平上向组织传递控制信号，最终促进稳态。将活细菌、生理监测和治疗交付整合在一个生物兼容且安全设备中，为结合合成生物学和电子学以模仿固有稳态调节的闭环特性提供了一个潜在平台，并最终朝着发展适应性药物的方向前进。

该设备使用机械、化学和电学性质相结合，以包裹、固定和支持细菌，同时允许并发的治疗交付和对演变的疾病状态提供反馈。凭借其组织模拟、可塑和粘性特性，该技术能够记录皮肤表面的电生理信号，同时测量湿度和温度。这些措施提供了关于疾病活动的定性信息，使得内在和方便的治疗进展监测成为可能。

Shi等人采用的方法有潜力促进微生物和组织双向相互作用的长期机制研究。它还为合成生物学应用提供了希望，探索如何整合工程微生物的设备可能用于合成和释放解决疾病的因子并支持精细调整治疗。这项技术是对发展适应性生物电子医学的有趣进步。同时使用活细胞进行疗法交付和基于传感器的生理监测的整合是在创造展示闭环调节的设备的道路上迈出的一步，通过调整治疗以优化治疗益处和不良效应之间的平衡，类似于固有稳态调节（见图）。

进一步研究潜在的生物学机制以及这种方法是否适用于实验性银屑病以外的疾病，并且在实践中用于人类皮肤疾病的发展将是重要的。最终，将离散的工程微生物与电子学良好整合可能是模仿固有稳态调节的重要方面并实现适应性药物的一种可行方式。

Global band convergence design for high-performance thermoelectric power generation in Zintls | Science

无缝接口在电子设备和生物组织之间，有潜力彻底改变疾病的诊断和治疗。然而，合成材料与活体组织之间的生物和生物力学差异，在生物电信号传导界面上提出了挑战。我们介绍了活性生物整合活体电子学（ABLE）平台，同时涵盖了生物生成、生物力学和生物电性能的能力。活体生物界面，包括一个生物电子布局和一个含有表皮葡萄球菌的水凝胶复合物，能够在微生物-哺乳动物交汇处实现多模式信号传导。通过热释放自然存在的直链淀粉聚合物链制备的活体水凝胶的细胞外成分，是粘弹性的，能够以高生存能力维持细菌。通过电生理记录和无线探测皮肤电阻、体温和湿度，ABLE监测了微生物驱动的银屑病干预。

这一技术的开发不仅为疾病治疗提供了新的途径，而且通过实时监测治疗效果，为个性化医疗提供了可能。通过这种方式，医生可以根据患者的具体反应调整治疗方案，从而最大化治疗效果并减少不必要的副作用。此外，这种集成了微生物和传感器的设备还为研究微生物如何影响和调节人体健康提供了新的工具，这对于开发新的治疗策略和理解微生物与宿主之间的复杂相互作用至关重要。

图1 具有生物活性界面的活体生物电子设备，支持无线皮肤病的诊断和治疗。