一种利用信使RNA技术的药物治疗一种罕见遗传疾病背后的主要缺陷显示出初步成功。这一结果点燃了人们对这项技术——最初因其在COVID-19疫苗中的突破性使用而受到关注——能够实现其长期期待的承诺，即直接在体内产生治疗性蛋白的希望。

今天在《自然》杂志上报告的这一临床进展，为目前仅限于疫苗的mRNA应用提供了推动力。

“这是朝着正确方向迈出的第一步，”匈牙利塞格德大学和宾夕法尼亚大学费城分校的诺贝尔奖获得者、mRNA技术的先驱卡塔琳·卡里科说。

然而，挑战依然存在——尤其是mRNA短暂的性质及其引起的副作用，这些都使得其广泛应用的道路复杂化。

新陈代谢改造

位于马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司设计的当前疗法使用mRNA技术恢复患有丙酸血症的人的代谢功能。

这种罕见的遗传性疾病影响全球约每10万人中的1人，起因于两个基因中的任何一个发生突变，这两个基因共同编码一种对某些蛋白质组分进行高效分解所必需的酶。没有这种酶，细胞无法正确处理某些营养素。

这导致有毒化学物质在血液和组织中积累，并损害包括心脏和大脑在内的重要器官。症状，如呕吐，通常在出生后的头几天内开始。

人们可以通过特殊饮食等措施管理这种状况。但目前还没有直接解决根本原因的治疗方法。

Moderna的药物，称为mRNA-3927，旨在填补这一空白。它包含两条mRNA序列，每条都构建了原本有缺陷的酶的部分。这些mRNA被封装在一个小脂肪泡中——称为脂质纳米粒子——类似于该公司COVID-19疫苗中使用的载体。

这种治疗性mRNA药物通过长达数小时的输液每两到三周缓慢给药一次。它的剂量也比COVID-19疫苗高出数百倍。一旦治疗进入血流，脂质纳米粒子有助于将mRNA引导至肝脏中的细胞，在那里制造功能性酶。

权衡与益处

mRNA-3927小型试验的初步结果表明，恢复酶活性是有益的。在开始治疗的前一年，16名参与者中有8人经历了与受损新陈代谢相关的危及生命的事件。对于这8人来说，在接受治疗期间再次经历此类事件的可能性平均降低了70-80%。

这一基于少量人群的结果并未达到统计显著性的门槛。尽管如此，“这是一个非常鼓舞人心的步骤”，宾夕法尼亚州匹兹堡医学中心医学遗传学家杰瑞·沃克利说，他帮助设计了这项试验，但没有参与其执行。

据Moderna公司负责治疗开发的凯尔·霍伦表示，该公司现在正在招募更多试验参与者，以推进mRNA-3927朝着市场批准的目标前进。

Moderna还在分析与生活质量指标相关的其他结果指标——至少从轶事上看，这些指标似乎对一些接受治疗的人来说有所改善。

密歇根州利沃尼亚市的纳斯琳·法瓦兹见证了她4岁女儿的转变，她在过去2.5年里接受了mRNA-3927的治疗。每次输液后，“她专注、精力充沛、准备好迎接新的一天——所有这些美好的事情”。

改进空间

长期以来，mRNA治疗的开发者一直担心重复给药可能会触发针对治疗的免疫反应。然而，随着个体现在已经定期接受mRNA输液数月甚至数年而没有问题，这一担忧已经缓解。

“那非常重要，”马萨诸塞州剑桥市Mass General Brigham基因和细胞治疗研究所RNA治疗部主任亚历克斯·韦塞尔霍夫特说。

但是存在权衡：大多数人报告了对治疗的反应副作用。这些副作用从感染到胰腺严重肿胀不等。然而，正如研究调查员、加拿大多伦多儿童医院代谢疾病专家安德烈亚斯·舒尔茨所指出的，许多反应更有可能是“与基础疾病相关”，而不是与治疗相关。

尽管如此，由于副作用接近于韦塞尔霍夫特所描述的“耐受性的上限”，并且只有适度的临床收益，他和其他人认为，在mRNA技术能够提供对遗传疾病的完全矫正和长期解决方案之前，还需要进一步的改进。

“我只是怀疑这会是一种长期疗法，”马萨诸塞州弗雷明翰市生物技术顾问罗梅什·苏布拉马尼安说，他在之前的工作中与Moderna科学家合作开发了针对罕见疾病的mRNA疗法。“我认为需要更少的频率给药，更好的[纳米粒子]或更强大的mRNA。”

与此同时，许多受丙酸血症影响的家庭保持着观望态度。“结论仍未确定，”伊利诺伊州迪尔菲尔德市丙酸血症基金会创始人兼总裁吉尔·切尔托夫说。

“我们只能抱有希望，因为现在，这是我们所拥有的一切。”