氢分子是“智能药物”的明星

迈克尔·J·福克斯基金会已经资助了35年的帕金森病研究，但尚未找到治愈方法。这是由于现代医疗治疗方法背后的理念存在问题。在本文中，我们将介绍一种可以解决中枢神经系统药物所有问题的“智能药物”。这种物质是最小的双原子分子——氢分子。由于其大小，氢分子可以轻易穿透细胞膜并进入大脑。在帕金森病患者的中脑中，由芬顿反应产生的羟基自由基会引发多巴胺氧化的连锁反应，但进入中脑的氢气可以将羟基自由基转化为水分子，从而抑制多巴胺的氧化。在本文中，我们关注神经疾病的病因学，特别是帕金森病，并展示了一个案例，其中氢气吸入改善了帕金森病的症状，如身体弯曲和手部震颤。我们自信地说，如果迈克尔·J·福克斯遇到了可以实现的氢分子“智能药物”，他就不会是一个“幸运的人”，而是一个“超级幸运的人”。

 Ichikawa, Yusuke1,2,*; Sato, Bunpei1,2; Hirano, Shin-ichi1; Takefuji, Yoshiyasu3,4; Satoh, Fumitake1,2. Realizing brain therapy with “smart medicine”: mechanism and case report of molecular hydrogen inhalation for Parkinson’s disease. Medical Gas Research 14(3):p 89-95, September 2024. 

引言

在1966年的科幻电影《奇妙的旅程》中，由艾萨克·阿西莫夫编剧，一艘名为“普罗透斯”的潜艇载着一个被缩小的医疗团队，通过血管进入患者的大脑，并成功用激光烧掉了脑出血的血肿。普罗透斯被缩小并到达大脑的时间限制只有60分钟，它还必须要经历保护自己免受血小板和白细胞攻击的考验。

2016年，《奇妙的旅程》上映半个世纪后，特斯拉和SPACE X的创始人埃隆·马斯克在美国加利福尼亚州旧金山创立了Neuralink。Neuralink试图通过在大脑中植入电极来实现科幻小说的情节，这种方法是对头部的侵入，引发了伦理问题。同样成立于2016年的位于美国加利福尼亚州洛杉矶的公司Kernel，自成立以来一直在努力将微芯片植入海马体以治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。然而，该公司认为实现这一目标将非常困难，并因伦理和监管原因冻结了该项目。

由于大脑是控制生命的中枢器官，存在一个保护性的血脑屏障来防止物质无限制地进入大脑。[3] 在开发用于中枢神经系统的药物时，挑战在于穿透血脑屏障。这个挑战包括药物分子量的限制、需要评估血脑屏障的渗透性以及安全性和最小化副作用的需求。[4,5]

我们在这里提出了一种可以轻松解决与脑疗法相关的所有问题的“智能药物”，它可以在没有任何侵入或副作用的情况下抑制大脑中的慢性炎症，并改善那些无法治愈的疾病，如帕金森病、精神分裂症和阿尔茨海默病。最小的双原子氢气分子是"智能药物"的明星。本文的目的是描述氢气在治疗神经疾病中的使用，我们称之为“智能药物”，因为它可以轻易克服现代医学的局限性，这种医学起源于古希腊的希波克拉底。

氧化应激是大脑细胞损伤的根源

神经疾病与金属代谢异常之间的问题不在于金属离子的缺乏，而是大脑中金属离子的过度沉积。[6,7] 尽管大脑的重量只占成人体重的2-3%，但它占了15%的血流和20%的氧气消耗。[8] 因为大脑代谢大量氧气，它含有大量带有卟啉铁复合物的血红蛋白作为互补分子。铁离子通过血脑屏障由血液中的转铁蛋白受体通过内吞作用供应给大脑，铁离子的排放则通过脑脊液返回循环系统。一旦进入大脑，铁离子由细胞和线粒体中发现的铁储存蛋白——铁蛋白补充。由铁蛋白补充的铁离子在铁蛋白内部保持稳定，不会引起细胞损伤。[9] 然而，如果由于某种原因大脑中的金属代谢受到干扰，大脑中铁离子过多而铁蛋白无法补充，铁离子就会释放到大脑细胞和线粒体中。[6,10] 当释放的铁离子与内源性过氧化氢反应时，会产生具有强氧化能力的羟基自由基（芬顿反应；方程式1）。[11] 羟基自由基与脂质、蛋白质和DNA反应，导致细胞和线粒体的损伤。由于大脑是一个特别耗氧的器官，铁离子的沉积导致羟基自由基不断攻击大脑细胞及其线粒体。

帕金森病、阿尔茨海默病和与年龄相关的痴呆症都与大脑中的神经元死亡有关。[12] 神经元死亡之前是由突触所在的神经突起退化引起的。神经突起的退化是由细胞膜的氧化诱导的。已经确认向细胞培养基中添加过氧化氢会诱导神经突起损伤。由芬顿反应产生的羟基自由基剥夺构成细胞膜的脂质的电子以产生脂质过氧化物，导致细胞膜流动性丧失，进而导致细胞损伤。因此，神经元细胞死亡之前发生的神经突起的退化是由羟基自由基触发的。

由过氧化氢对介质造成的体外神经突起的变性可以被抗氧化剂维生素E抑制，因为过氧化氢是从细胞外部作用到细胞内部的。[13] 然而，通常在细胞内的线粒体内部产生羟基自由基，而像维生素E这样的脂溶性维生素无法到达线粒体内部，这使得在细胞内部产生的羟基自由基能够攻击线粒体膜。[14]

帕金森病 - 多巴胺链式氧化与芬顿反应

在健康人的中脑，合成多巴胺的多巴胺能神经密集分布。这些多巴胺能神经被称为中脑黑质，因为它们含有多巴胺的聚合物——神经黑色素，颜色呈黑色。[15] 帕金森病患者的中脑黑质出现多巴胺能神经退化或减少，同一区域的神经黑色素也显著减少。[16] 这意味着在帕金森病患者的中脑黑质中，多巴胺的降解加速了。多巴胺的降解由外线粒体膜中的单胺氧化酶催化，产生过氧化氢。[17] 过氧化氢通过芬顿反应生成羟基自由基，将多巴胺氧化为6-羟基多巴胺（6-OHDA）。[18] 因为向小鼠的脑室内注射6-OHDA会导致明显的多巴胺能细胞丢失和进行性的黑质退化，6-OHDA因其神经毒性效应而被用于帕金森病的小鼠模型。[19] 6-OHDA与分子氧反应形成超氧化物，然后提供氢离子和电子形成过氧化氢。[18] 生成的过氧化氢再次氧化多巴胺以产生6-OHDA，启动一个无休止的链式反应（图1）。特别是在帕金森病患者中，大脑中的铁蛋白含量低，铁离子在黑质中游离，使其容易受到芬顿反应的影响。[20] 芬顿反应产生的羟基自由基不仅降低了多巴胺的水平，还降低了谷胱甘肽——一种外周抗氧化剂的水平。[21,22] 羟基自由基还会使蛋白质α-突触核蛋白变性。[17]

图1 在帕金森病患者中脑黑质中由芬顿反应引发的多巴胺链式氧化。

由于多巴胺的链式氧化发生在中脑黑质多巴胺能细胞的外线粒体膜上，治疗应该旨在将抗氧化剂递送到这个位置以停止基于芬顿反应的链式氧化反应。

大脑药物开发的现实-难以克服的四个挑战

为了抑制帕金森病中脑黑质中脑细胞的细胞膜氧化和多巴胺的链式氧化反应，有必要停止大脑中的芬顿反应并补偿多巴胺的缺乏。负责帕金森病的中脑黑质位于大脑中心的深处。然而，要针对黑质进行药物和多巴胺的递送，至少需要克服四个主要障碍：穿过血脑屏障、靶向线粒体、药物代谢产物的清除以及药物本身的限制。

血脑屏障

中枢神经系统药物发现的第一个难点是穿过血脑屏障。大脑中的毛细血管内皮细胞由紧密连接组成。[23] 这种结构防止药物从血液中无差别地进入大脑的细胞间液。血脑屏障表达具有各种底物特异性的转运蛋白和受体，控制选择性物质的运动，能够进入大脑的药物在物理性质上是有限的。[24,25] 最近，已经明确阿尔茨海默病的发病和病理改变会改变构成血脑屏障的细胞粘附和转运蛋白，导致与正常细胞不同的屏障功能，使得开发中枢神经系统药物变得极其困难。[4] 药物可以直接注射到大脑中，但这种方法是有侵入性的。[5]

药物递送到线粒体

一旦药物成功穿越血脑屏障，下一个难点是将药物递送到脑细胞的线粒体。线粒体具有双层膜结构（内膜和外膜）。虽然线粒体的外膜可以非特异性地渗透高达5 kDa的低分子量物质，但线粒体内膜对药物的渗透具有极高的阻力，这使得药物递送非常困难。[26,27] 为了实现向线粒体递送药物，必须克服这一高屏障。已经尝试将抗氧化剂选择性地递送到线粒体中，但这尚未产生有效的疾病治疗。[14,27]

药物代谢物的排除

就像潜艇普罗透斯在《奇妙的旅程》中完成任务后从大脑逃离并返回到体外一样，完成使命的药物的代谢物也必须从体内排出。这是因为即使药物安全到达线粒体，如果药物的代谢物没有从线粒体排出，它们可能在线粒体内积累并引起不可预测的副作用。

血脑屏障存在一个积极排除代谢物的转运系统。然而，对于到达大脑的药物代谢物，它们必须从线粒体排出到细胞外，然后从大脑排到血流中。[28] 这需要一个与向线粒体递送药物完全相反的药物发现概念，同时实现药物递送和排放是极其困难的。

药物疗效的限制

左旋多巴，多巴胺的前体，目前是治疗帕金森病的有效药物，但它是一种仅抑制病情进展的治疗。它在血液中的半衰期短，意味着它几乎无法到达大脑。[29] 在奥利弗·萨克斯的书《觉醒》中，一位在脑炎后发展成帕金森病的患者被给予左旋多巴以唤醒他，但由于药物耐受性，效果减弱。[30] 这种药物耐受性被描述为一种消退现象，即药物作用的时间缩短，必须增加药物剂量。另一种可能性是开关现象，无论何时服药，症状都会突然好转或恶化，但最终会变得更糟。这是现代医学的一个限制。[29]

超级幸运的人

由于必须克服许多问题，传统的药物发现方法，即为单一脑部疾病创造单一药物，是困难的。氢气可以解决所有这些问题。[30] 由于其出色的扩散性，氢可以穿透构成血脑屏障的细胞膜，进入大脑，到达中脑黑质中的多巴胺细胞，并清除在多巴胺细胞线粒体内不断产生的羟基自由基。[31] 此外，氢气通过将大脑线粒体内的羟基自由基转化为水分子，停止多巴胺链反应的恶性循环。由于氢和羟基自由基的反应产物也只是水分子，像药物这样的外来物质不会留在大脑中。过量的氢气自然会通过扩散从大脑中排出。只有氢气可以在大脑中将几乎是所有神经退行性疾病原因的羟基自由基转化为水分子（方程式2）。如果可以抑制多巴胺的氧化反应，由于多巴胺细胞固有的多巴胺能能力，帕金森病的症状将因多巴胺的积累而得到改善。实际上，在一只注射了6-OHDA以诱导黑质退化的帕金森病小鼠中，有效地抑制了黑质的发病和进展，并且小鼠自由饮用50%饱和氢水。[19] 这被认为归功于饮用水摄入的氢分子到达了大脑，并通过上述芬顿反应抑制了多巴胺链式氧化反应。

H2 + 2·OH → 2H2O           (2)

事实上，在动物实验中，通过吸入氢气和饮用氢水已经改善了帕金森病。[31] 因为小鼠和大鼠等小动物的大脑大小与人类不同，为了对人类的帕金森病产生显著效果，需要吸入更多的氢气。然而，由于氢气没有副作用，如果人们能在像氢气室这样的设施中整天吸入氢气，氢气就能阻止帕金森病的进展，甚至可能会导致病情改善。在他的书《幸运的人》中，帕金森病患者迈克尔·J·福克斯对胚胎干细胞的研究以及将能产生多巴胺的多巴胺能细胞移植到帕金森病患者黑质中的研究产生了兴趣。[32-34] 然而，即使多巴胺能细胞被移植到中脑的黑质中，除非停止由帕金森病患者中脑中积累的铁离子催化的芬顿反应产生的羟基自由基，否则多巴胺将继续被破坏。氢气是唯一能将大脑中的羟基自由基转化为水分子并停止多巴胺的链式氧化反应的物质。氢气吸入疗法是非侵入性的，因此无需钻孔进入头骨并植入提供电刺激的芯片到大脑中。如果包括帕金森病和创伤后应激障碍在内的神经系统疾病患者接受氢气治疗，他们都将是“超级幸运的”。

关于通过氢气吸入改善帕金森病的报告

已有报告称通过饮用氢水可以改善帕金森病。[30] 然而，当饮用氢水时，摄入的氢气量限于患者能够饮用的氢水量。通过吸入氢气，患者可以在不填满胃部的情况下消耗更多的氢气。因此，我们招募了被诊断为帕金森病的日本患者来监测氢气吸入对他们健康的影响。在获得知情同意后，他们都使用了由MiZ Company Limited（神奈川县，日本）制造的氢气吸入器，该吸入器控制氢气浓度按体积计为10%，无氢气爆炸风险。[35]

病例1

一名帕金森病患者（67岁男性，病史约8年）每天使用气态氢吸入装置（MHG-2000a；MiZ Company Limited）吸入氢和空气的混合气体约90分钟，持续约2个月。这里，最初每2或3天吸入一次混合气体，大约3周，然后在接下来的大约5周内每天吸入。MHG-2000α中的氢气浓度按体积计为6.0%至7.0%（氢气生成率：约140 mL/min）。在接受氢气吸入治疗之前，患者已接受药物治疗和康复，但没有显示出帕金森病症状的任何改善迹象（特别是动作缓慢、四肢抖动、前屈姿势等）。

结果，经过大约2个月的氢气吸入治疗后，患者在面色、声音、运动、步态等方面几乎改善到与健康人相当。此外，当第一次吸入氢气90分钟时，手抖在开始吸入后约30分钟停止，下巴下的抖动在开始吸入后约40分钟停止，狗腿形状的前屈姿势在吸入后90分钟改善到直立状态和狗腿形状状态之间的中间状态。

病例2

一名帕金森病患者（72岁男性，病史约6年）每天使用气态氢吸入装置吸入氢气和空气的混合气体90至120分钟。这里，患者连续约4.5个月每天吸入混合气体。MHG-2000a中的氢气浓度按体积计为6.0%至7.0%（氢气生成率：约140 mL/min）。

在该患者中，在开始吸入氢气之前，腰部呈狗腿形状弯曲，手和嘴有明显抖动。第一次吸入氢气时，手的抖动在开始吸入后约45分钟停止，嘴的抖动在开始吸入后约55分钟停止，腰部的弯曲在开始吸入后约90分钟有所改善。在患者中，手和腿没有抖动，或轻微抖动，嘴轻微抖动，前屈姿势在吸入氢气90或120分钟后立即改善到相当直立的状态，尽管姿势并非完全直立，此状态持续了约1个月。然而，第二天观察到手、嘴和腿经常抖动，但如上所述，吸入氢气后无抖动或轻微抖动，并观察到症状明显改善。这样的状态在开始吸入氢气后约3个月内观察到，在此期间，患者还摄入了氢气水（氢气浓度：1.6 ppm）约30次。在开始吸入氢气后约4个月观察到显著改善，手和嘴的抖动小到除非仔细观察否则难以察觉，脊柱弯曲相比早期阶段减少，并且脊柱变直。此外，穿衣扣钮的时间和更衣时间显著缩短，能够举起手臂，身体整体变得灵活，声音也变得活泼。

病例3

一名帕金森病患者（46岁男性），大约3年前开始受到影响，每天服用0.375毫克的普拉克索长效片，2.5毫克的FP片剂OD和100毫克的卡科普配方片L，并且每周进行一次谷胱甘肽输液。然而，由于像动作缓慢、四肢抖动和步态细小等帕金森病特有症状没有得到充分改善，患者使用氢气吸入设备（氢气浓度：约4%体积比）每天吸入氢气约20分钟，持续3个月。

通过视觉模拟量表（图2）测量患者的行动震颤、运动迟缓和步态细小症状。开始吸入后，观察到所有症状与吸入氢气前相比都有明显改善。

图2 一名46岁男性帕金森病患者在开始吸入氢气后3个月的症状。注：（A-C）分别表示行动震颤、运动迟缓和步态细小的改善情况。视觉模拟量表（VAS）值越大，表示状况越差。数值以均值±标准差表示。VAS：视觉模拟量表。

病例4

一名60岁的男性帕金森病患者，大约4年前开始受到影响，服用了三种药物。患者出现了运动迟缓、背部呈狗腿形状弯曲以及用筷子时手抖动等症状。因此，使用气态氢吸入装置（氢气浓度：按体积计6.0%至7.0%，氢气生成率：约140 mL/min）每天吸入氢气1至3小时，持续3个月。

通过视觉模拟量表（图3）测量患者的运动迟缓、前屈姿势、僵硬、步态细小、排便（便秘）和睡眠（失眠）症状。开始吸入后，观察到与吸入氢气前相比，患者的运动迟缓、前屈姿势、僵硬、排便（便秘）和睡眠（失眠）有明显改善。

图3一名60岁男性帕金森病患者在开始吸入氢气后3个月的症状。注：（A-F）分别表示运动迟缓、前屈姿势、僵硬、步态细小、排便（便秘）和睡眠（失眠）的改善情况。视觉模拟量表（VAS）值越大，表示状况越差。数值以均值±标准差表示。VAS：视觉模拟量表。

产生氢气的细菌保护我们的大脑

关于肠道菌群与大脑免疫之间的关系已有大量研究。这些研究报告称，肠道细菌产生的代谢物，如肠道短链脂肪酸、γ-氨基丁酸、血清素和三甲胺等对大脑有影响，但这些影响常常不明确。例如，人类和小鼠中的主要肠道细菌脆弱拟杆菌具有胞外多糖A。多糖A通过诱导调节性T细胞来抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。另一方面，患有痴呆症的患者中多形杆状菌减少，这表明它们可能对痴呆有一定影响。然而，痴呆是一种大脑疾病，目前尚不清楚居住在肠道且远离大脑的多形杆状菌如何发挥作用。解决这个问题的关键是氢气。多形杆状菌是一种具有产氢酶的产氢菌。多形杆状菌产生的氢气不仅抑制肠道炎症，其中一些还通过血液流向大脑。由于氢气具有良好的扩散性并能穿透细胞膜，它能穿过血脑屏障进入大脑。进入大脑的氢气还能穿透脑细胞的线粒体膜，进入脑细胞线粒体，清除引起炎症的羟自由基，并保护大脑免受羟自由基的损害。当多形杆状菌数量减少时，由多形杆状菌产生的氢气量也减少，从而削弱了大脑对抗炎症的防御力量，这被认为是导致痴呆的原因（图4）。在帕金森病和痴呆患者中，产氢细菌多形杆状菌显著降低，这表明肠道中产氢细菌产生的氢气可能有助于预防帕金森病等神经系统疾病。一旦发展成帕金森病，仅靠肠道中产氢细菌产生的氢气量是不够的，更积极的吸入氢气将变得重要。尽管有许多报道指出氢气改善了大脑的神经障碍，但氢气对帕金森病的改善效果并不稳定，这可能是因为吸入的氢气量太少。由于帕金森病位于大脑中心的中脑，通过延长吸氢时间向大脑输送更多氢气以确保其到达中脑是很重要的。

图4 肠道中产氢细菌产生的氢气到达大脑并保护其免受羟自由基损害。

位于美国加利福尼亚州圣卡洛斯的Alkahest公司，被一家西班牙血浆产品制造商收购，正在进行帕金森病和痴呆治疗的试验。该公司也在寻找老年人血液中的靶分子并开发相关药物。然而，血液中的氢分子并不是这些分子之一。氢气是一种非常轻的分子，会迅速从血液中释放到大气中。当它们检测到氢气的存在时，我们很期待了解他们的反应。

结论

本文介绍了氢气对大脑的治疗作用。由于氢气不仅能够到达大脑，还因其扩散性能够到达全身，因此对于大脑以外的其他器官疾病也有效。最重要的是，由于氢气疗法只需要吸入，所以适用于所有人，不分社会地位。[41] 面对老龄化社会不断增长的医疗保健成本，是世界各国都在关注的问题。本文讨论的“智能药物”氢气可能是一种不依赖国家医疗成本、医生或药物的新治疗方法，能解决现代医学的大部分问题。