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长期记忆是通过破坏并修复DNA实现的
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长期记忆是通过破坏并修复DNA实现的
在长期记忆形成时，一些大脑细胞会经历一阵强烈的电活动，以至于导致它们的DNA发生断裂。接着，炎症反应开始作用，修复这种损伤并帮助巩固记忆，一项对小鼠的研究表明了这一点。
Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway | Nature
这些发现发表在3月27日的《自然》杂志上，麻省理工学院（MIT）的神经生物学家蔡立慧（Li-Huei Tsai）表示这是“极其令人兴奋”的。她并未参与这项工作，但她说这些发现有助于说明形成记忆是一项“冒险的业务”。通常，双螺旋DNA分子双链的断裂与包括癌症在内的疾病有关。但在这种情况下，DNA损伤和修复循环提供了一个解释记忆如何形成和持久的可能机制。
这也暗示了一个诱人的可能性：在患有阿尔茨海默病等神经退行性疾病的人群中，这一循环可能存在故障，导致神经元DNA中错误的积累，该研究的合著者、纽约市爱因斯坦医学院的神经科学家叶莲娜·拉杜洛维奇（Jelena Radulovic）说。
炎症反应
这并非是DNA损伤首次与记忆联系起来。2021年，蔡立慧及其同事展示了双链DNA断裂在大脑中普遍存在，并将其与学习联系起来。
为了更好地理解这些DNA断裂在记忆形成中的作用，拉杜洛维奇及其同事训练小鼠将轻微电击与新环境关联起来，这样当动物再次被放入该环境时，它们会“记住”这次经历并表现出恐惧迹象，比如原地不动。然后研究人员检查了大脑记忆关键区域——海马体中神经元的基因活动。他们发现，在训练后四天，一组神经元中负责炎症的一些基因处于活跃状态。训练后三周，同样的基因活性大大降低。
团队确定了炎症的原因：一种叫做TLR9的蛋白质，它会触发对细胞内部漂浮的DNA片段的免疫响应。拉杜洛维奇说，这种炎症反应类似于免疫细胞在防御入侵病原体的遗传物质时使用的反应。然而，在这种情况下，神经细胞不是在应对外来入侵者，而是在对它们自己的DNA做出反应，研究人员发现。
TLR9在海马体中一部分DNA断裂难以修复的神经元中最活跃。在这些细胞中，DNA修复机制在称为中心体的细胞器中积聚，中心体通常与细胞分裂和分化有关。然而，成熟的神经元不会分裂，拉杜洛维奇说，因此看到中心体参与DNA修复是令人惊讶的。她想知道记忆是否通过一种类似于免疫细胞对它们遇到的外来物质进行适应的机制形成。换句话说，在损伤和修复周期期间，神经元可能会编码有关触发DNA断裂的记忆形成事件的信息。
当研究人员从小鼠体内删除了编码TLR9蛋白的基因后，这些动物在回忆与训练相关的长期记忆时遇到了困难：当它们被放回曾经受到电击的环境中时，它们表现出的冻结行为明显少于那些拥有该基因完整的小鼠。拉杜洛维奇说，这些发现表明“我们正在使用自己的DNA作为一种信号系统”来“长时间保留信息”。
适配性
该团队的发现如何与其他关于记忆形成的发现相适应仍不清楚。例如，研究人员已经证明，被称为engram的海马体神经元的一个子集对记忆形成至关重要。这些细胞可以被视为单个记忆的物理痕迹，在学习事件发生后它们会表达特定的基因。但是，拉杜洛维奇及其同事观察到与记忆相关的炎症的那组神经元大多与engram神经元不同，作者们说。
都柏林三一学院的engram神经科学家Tomás Ryan表示，该研究提供了“迄今为止最好的证据，表明DNA修复对记忆很重要”。但他质疑这些神经元是否编码了与engram不同的东西——相反，他说，DNA损伤和修复可能是engram创建的后果。“形成一个engram是一个高影响力的事件；之后你必须做很多清理工作，”他说。
蔡丽惠希望未来的研究将解决双链DNA断裂是如何发生的，以及它们是否也发生在其他大脑区域。
与Ryan一同在都柏林三一学院工作的神经科学家Clara Ortega de San Luis表示，这些结果为细胞内记忆形成和持久性的机制带来了急需的关注。“我们对神经元之间的连接和神经可塑性了解很多，但对神经元内部发生的事情了解得远远不够，”她说。
论文摘要
Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway随着海马体神经元对各种类型的信息做出反应，其中一小部分神经元会组装成代表记忆的微电路。这些神经元通常会经历耗能的分子适应过程，偶尔会导致暂时的DNA损伤。在这里，我们发现在学习后数小时内，海马体CA1兴奋性神经元中出现了持久的双链DNA（dsDNA）断裂、核膜破裂以及核周围组蛋白和dsDNA片段的释放。在这些早期事件之后，一些神经元获得了炎症表型，包括TLR9信号通路的激活和中心体DNA损伤修复复合物的积累。特异性地敲低神经元中的Tlr9会损害记忆，同时减弱情境恐惧条件诱导的特定CA1兴奋性神经元簇中的基因表达变化。值得注意的是，TLR9在中心体功能中起着重要作用，包括DNA损伤修复、纤毛生成和周围神经网的构建。我们展示了在学习诱导下的分子事件新级联，这些事件发生在经历dsDNA损伤和TLR9介导修复的离散神经元簇中，导致它们被招募到记忆回路中。当TLR9功能受损时，这一基础记忆机制成为导致基因组不稳定和认知障碍的通道，这些障碍与加速衰老、精神疾病和神经退行性疾病有关。因此，维持TLR9炎症信号的完整性成为一种预防神经认知缺陷的有希望的策略。
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