组织损伤（粉红色，人工着色）点缀在COVID-19患者的大脑中，并伴有称为多系统炎症综合征的相关疾病。图片来源：K H Fung/Science Photo Library

嗅觉丧失、头痛、记忆力问题：COVID-19 会带来令人不安的神经系统症状风暴，使日常工作变得困难。现在，新的研究增加了大脑炎症可能是这些症状的基础的证据。

并非所有数据都指向同一方向。一些新的研究表明，SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）直接感染脑细胞。这些发现支持了直接感染导致 COVID-19 相关脑部问题的假设。但是，脑部炎症是关键的想法得到了新的支持：例如，一项研究已经确定了 COVID-19 患者容易发炎的特定大脑区域1.

“现在，所有研究证据更多地聚集在一起，并给我们一些更具体的答案，”都柏林大学学院的神经病毒学家尼古拉·弗莱彻（Nicola Fletcher）说。

当研究人员开始寻找 COVID-19 引起的大脑问题的罪魁祸首时，炎症迅速成为关键嫌疑人。这是因为炎症 - 身体释放的大量免疫细胞和化学物质对抗入侵者 - 与其他病毒（如HIV）引起的认知症状有关。SARS-CoV-2 会刺激全身强烈的免疫反应，但目前尚不清楚脑细胞本身是否有助于这种反应，如果是，如何促成。

柏林夏里特大学医学院的神经病理学家海伦娜·拉德布鲁赫（Helena Radbruch）和她的同事研究了死于COVID-19的人的大脑样本。他们没有发现任何感染SARS-CoV-2的细胞。但他们确实发现，这些人在某些大脑区域比死于其他原因的人具有更多的免疫活性。这种不寻常的活动在嗅球（与嗅觉有关）和脑干（控制某些身体功能（如呼吸）等区域很明显。它只出现在感染病毒后不久死亡的人的大脑中。

对于 Radbruch 来说，这些观察结果表明，由 COVID-19 引起的脑外炎症会在感染早期触发特定大脑区域的免疫反应，这可能导致神经系统症状。研究小组怀疑，如果神经炎症持续存在，可能会导致与长期COVID相关的大脑症状，这是一种复杂的症状，可以在感染后持续数月或数年。研究结果发表在《自然神经科学》杂志上1.

但是，来自身体其他部位的分子如何影响大脑中的炎症呢？都柏林圣三一学院的神经科学家马修·坎贝尔（Matthew Campbell）和神经学家科林·多尔蒂（Colin Doherty）的研究发现，在SARS-CoV-2感染期间，将大脑与身体其他部分分开的血脑屏障可能会破裂。

研究小组发现，与未感染的人或患有长期COVID但没有脑雾的人相比，这种屏障在患有长期COVID和“脑雾”（记忆力、注意力和决策能力问题）的人中更具渗透性。研究结果发表在《自然神经科学》杂志上2，指出免疫分子进入大脑的明确途径，在那里它们可能导致脑雾。

研究小组发现，这些人的血液中充满了炎症分子，这些分子有可能通过渗漏的屏障进入大脑。

尽管大多数证据表明神经炎症是症状的来源，但一些研究支持直接感染理论。

例如，都柏林大学学院的另一个研究小组发现，实验室培养皿中的人类神经元和其他脑细胞可能会感染SARS-CoV-2，甚至将传染性病毒释放到周围环境中。研究人员还发现，阻断脑细胞上的一种特定蛋白质可以保护它们免受SARS-CoV-2感染。病毒需要与这种相同的蛋白质结合才能感染其他细胞类型，包括肺细胞。“这支持了一种病毒能够直接影响大脑的模型，”弗莱彻说。该工作已发布在bioRxiv预印本服务器上3并且尚未经过同行评审。

SARS-CoV-2成分（绿色）点缀死于COVID-19的人的神经元（洋红色）。图片来源：NIAID（CC BY 2.0的）

另一个研究小组成功感染了多巴胺能神经元，这些神经元使用信号分子多巴胺进行交流。纽约伊萨卡康奈尔大学的神经科学家Shuibing Chen和她的团队发现，感染触发了这些神经元，而不是其他神经元，进入了一种称为衰老的状态，这种状态与衰老有关，并具有特征性的基因活性模式，促使细胞释放免疫分子。

当研究人员分析死于COVID-19的人的尸检组织时，他们再次在充满多巴胺能神经元的大脑区域看到了与衰老相关的基因模式。Chen认为，衰老和由此产生的这些细胞分泌的炎症因子可能是COVID-19引起的脑损伤和可能的神经系统影响的基础。该研究发表在《细胞干细胞》上4.

但只有少数脑细胞在实验室培养皿中被感染，并且缺乏确凿的证据表明 COVID-19 患者的大脑感染病毒。

即使是弗莱彻，他的研究为直接神经元感染提供了支持，也认识到免疫细胞的重大贡献。“有数据支持这两种理论，”她说，但“人们正在经历的症状与炎症反应相吻合。

最终，所有这些研究都指向了潜在的治疗靶点和生物标志物。例如，在Chen的研究中，糖尿病药物二甲双胍阻断了病毒诱导的神经元衰老，使其成为一种可能的治疗选择。但 COVID-19 的大脑症状可能是由多种因素共同引起的，这将使认知问题的治疗复杂化，尤其是在长期 COVID 中。“有很多事情同时发生，”坎贝尔说。“我只是不认为有金弹。”