大脑中的星形胶质细胞具有免疫记忆

中枢神经系统的星形胶质细胞对损伤和疾病做出反应。它们形成某些反应的分子记忆，并且这些反应改变炎症信号的发现，揭示了自主性。

Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology | Nature

感染、创伤性损伤或疾病史会影响中枢神经系统 （CNS） 疾病（如自身免疫性疾病、中风和神经退行性疾病）的发病、进展或严重程度。这是如何发生的，人们知之甚少。一种新出现的潜在机制是细胞内分子记忆的一种形式，它是由所谓的表观遗传变化介导的——控制DNA基因表达可及性的蛋白质修饰。表观遗传免疫记忆在防御反应后免疫系统“先天”分支的细胞中得到了很好的表征，并且该过程增强了随后的防御反应。 Lee 等揭示了一种称为星形胶质细胞的中枢神经系统细胞可以获得表观遗传免疫记忆，从而在响应特定分子刺激和自身免疫性疾病期间放大细胞的促炎信号。这些发现为理解和潜在改善各种中枢神经系统疾病打开了大门。

中枢神经系统内免疫细胞是小胶质细胞，而星形胶质细胞则认为营养支持细胞，但越来越多研究发现，细胞功能并不是那么严格区分的。星形胶质细胞甚至神经元细胞都可能参与免疫反应过程。这一研究再次证明这种现象。

星形胶质细胞是无处不在的细胞，存在于整个中枢神经系统中，并参与对健康的中枢神经系统功能至关重要的多种活动3.这些细胞还对所有形式的中枢神经系统损伤和疾病有反应。在过去的几年里，人们对星形胶质细胞在神经和行为障碍中的作用产生了浓厚的兴趣，越来越多的证据表明，星形胶质细胞可以发挥有益或有害的影响，从而有力地影响这些疾病的结果3.在这种情况下，星形胶质细胞正在成为重要的组织驻留反应者，它们直接参与先天免疫防御，并调节中枢神经系统炎症以应对感染、损伤和疾病4,5.

脊椎动物免疫长期以来一直分为先天性和适应性臂，它们由不同的骨髓来源的免疫细胞组成。先天免疫细胞通过能够识别问题的一般特征的受体对致病因子和组织损伤做出快速反应，例如一系列病毒和细菌常见的蛋白质。相比之下，适应性免疫细胞的反应更慢，并通过增强免疫细胞群来表现出经典的免疫记忆，例如，免疫细胞群可以以高度特异性的方式识别可能特定细菌物种独有的蛋白质。

已经发现，先天免疫细胞也可以通过控制DNA可及性的蛋白质的表观遗传修饰进行长期功能重编程来展示一种细胞记忆形式。这会改变随后的基因表达和功能反应1,6.人们越来越认识到，除了骨髓来源的细胞外，还有组织驻留的先天免疫细胞也可以表现出这种表观遗传免疫记忆1,6.Lee及其同事的工作证明了中枢神经系统星形胶质细胞的这种能力，并确定了可以靶向的潜在分子机制。

Lee及其同事首先询问，暴露于最初的促炎刺激是否会改变星形胶质细胞对与第一次刺激相同的第二次刺激（再挑战）的反应方式。作者将体内小鼠大脑或体外细胞培养物中的小鼠星形胶质细胞暴露于IL-1β和TNF蛋白，IL-1β和TNF是刺激促炎反应的细胞因子分子。之所以使用这些特定的细胞因子，是因为以前的研究将它们与自身免疫性疾病多发性硬化症和用于模拟多发性硬化症的小鼠系统有关，称为实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。使用RNA测序来评估基因表达，作者发现，与单独单次刺激相比，IL-1β和TNF的第二次刺激导致星形胶质细胞促炎反应明显更有效，这反映在上调的促炎基因的数量和表达水平上（图1a）。值得注意的是，炎症基因表达在第二次刺激前恢复到基线，表明表达增加不仅仅是累积的累加效应，而是基线的真正增强。

图 1 |星形胶质细胞先前暴露于炎症刺激的影响。Lee等研究了哪些因素可能影响大脑和脊髓细胞（称为星形胶质细胞）的防御反应。数据表明，这些细胞获得了对炎症挑战的记忆，从而增强了它们在再次挑战时随后的防御反应。a，当小鼠两次暴露于炎症刺激（IL-1β和TNF蛋白）时，第二次暴露导致星形胶质细胞显示出促炎基因（如Nfkb，Il6和Ccl2）的增强表达。 作者提供的证据表明，这种更高水平的基因表达是因为最初的暴露导致星形胶质细胞核向DNA和组蛋白复合物的变化（称为表观遗传修饰）。b，作者检查了一种称为实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的多发性硬化症小鼠模型，该模型与炎症信号传导有关。如果小鼠被设计为缺乏与介导表观遗传变化相关的成分，这些成分可以促进星形胶质细胞中促炎基因的表达，例如组蛋白修饰酶ACLY，那么它们的疾病严重程度低于具有这些成分的小鼠。

为了检查与自身免疫的任何潜在相关性，作者研究了EAE的小鼠模型系统。与来自健康小鼠的星形胶质细胞相比，来自EAE小鼠的体外生长的星形胶质细胞在IL-1β和TNF的单次刺激后显示出增强的反应。这类似于健康小鼠培养物对第二种细胞因子挑战的反应，表明EAE发挥了放大星形胶质细胞促炎信号的启动作用。

暴露于细胞因子或自身免疫性疾病如何改变星形胶质细胞在再挑战时的反应？作者探讨了控制DNA可及性的蛋白质的表观遗传重塑是否可能是观察到的差异的基础。DNA 被包裹在称为组蛋白的蛋白质中并被其分离。基因表达的 DNA 可及性可以通过添加或去除附着在组蛋白上的乙酰基团进行表观遗传学修饰。组蛋白的乙酰化或去乙酰化由称为组蛋白乙酰酶 （HAT） 或组蛋白脱乙酰酶的酶介导。Lee等人。发现细胞因子的再挑战增加了 Ep300 的星形胶质细胞表达，Ep300 是编码 HAT p300 的基因。此外，p300 的增加与与组蛋白乙酰化相关的基因表达反应有关，包括炎症相关基因中 DNA 可及性增加。p300 的组蛋白修饰是通过使用分子乙酰辅酶 A 对组蛋白组蛋白 3 进行乙酰化而发生的，乙酰辅酶 A 由 ATP 柠檬酸裂解酶 （ACLY） 产生。

为了测试EAE相关的星形胶质细胞促炎反应的增加是否可能通过p300介导的组蛋白修饰发生，作者从星形胶质细胞中选择性地设计了Ep300或Acly的缺失。Ep300 或 Acly 的缺失减轻了 EAE 临床症状（图 1b），并减少了基因表达中的星形胶质细胞促炎变化。这提供了强有力的证据，证明表观遗传记忆的途径促进了EAE中的星形胶质细胞促炎反应。与他们对EAE的研究结果相呼应，作者在多发性硬化症患者中发现了大量表达ACLY和p300的星形胶质细胞，这表明由ACLY和p300驱动的星形胶质细胞表观遗传记忆可能有助于这种自身免疫性疾病的病理性促炎反应。

促进促炎反应的先天免疫记忆可能进化为处理重复感染的有益手段，但这种反应有可能在其他疾病的背景下变得有害1.星形胶质细胞的先天免疫也可能如此，星形胶质细胞对微生物感染有很强的反应。正如Lee等人的发现。现在表明，一些星形胶质细胞的先天免疫记忆可以放大它们的促炎反应，而这些反应可能导致自身免疫性疾病（如多发性硬化症）的疾病。

除了自身免疫之外，炎症正在成为动物和人类许多中枢神经系统疾病的关键潜在修饰因子7.此外，越来越清楚的是，反复暴露于涉及炎症的中枢神经系统损伤，如创伤性损伤、中风和感染，可以改变随后的反应，在某些情况下可能导致退行性变化，而在其他情况下可以提供保护。例如，重复性头部外伤会增强中枢神经系统的炎症反应，这也会导致神经退行性疾病7.

相比之下，暴露于轻度血流减少（缺血）病例可以通过可能涉及星形胶质细胞的机制提供保护，防止随后的缺血事件8,9.在这种情况下，先天免疫记忆不一定总是有害的。例如，在小胶质细胞（另一种类型的中枢神经系统先天免疫细胞）中反复多次暴露于相同的炎症刺激，可以诱导先天免疫耐受，从而减弱对相同炎症刺激的反应，或对随后的缺血或神经退行性变的反应，类似于阿尔茨海默病6.

通过星形胶质细胞中的先天免疫记忆实现的先天免疫记忆能否更广泛地影响中枢神经系统疾病？有几条证据让人很容易推测情况可能就是这样。例如，p300 已被确定为中枢神经系统疾病（包括中风、创伤和神经退行性疾病）中星形胶质细胞反应的调节因子10.值得注意的是，先天免疫记忆可能与环境有关，因此不同的刺激会引起不同的反应1星形胶质细胞具有多种上下文依赖性信号转导机制，可能促成这种差异反应10.星形胶质细胞在不同疾病中表观遗传调节的DNA可及性可以发生截然不同的变化，并且这些细胞拥有令人印象深刻的分子调节剂库，可以以不同的方式影响DNA可及性10.

鉴于某些疾病可能会触发不同形式的先天免疫记忆，探索由一种疾病（例如感染）在星形胶质细胞中触发的先天免疫记忆是否可以改变对后续疾病（例如创伤性损伤）的反应将是很有趣的。还有很多工作要做。然而，先天免疫记忆可以改变星形胶质细胞炎症反应的概念增加了人们越来越意识到星形胶质细胞可以有力地影响中枢神经系统疾病3，并指出需要确定可能代表潜在治疗靶点的其他星形胶质细胞机制。