为了实现联合国可持续发展目标（SDGs），预防非传染性疾病是不可或缺的。众所周知，西式饮食和生活方式是非传染性疾病的主要风险因素，它们会导致氧化应激并减少肠道内氢气的产生，从而导致体内内源性抗氧化状态下降，进而增加系统性炎症。关于氢气在这些疾病治疗中的作用，目前的知识还存在空白。本综述旨在讨论氢气在非传染性疾病的发病机制和预防中的作用。

氢气作为一种治疗性气体已经被广泛研究，迄今为止估计已有大约2000篇出版物，探讨了其在哺乳动物身体的每一个器官的170种疾病模型中的潜在治疗用途。氢气疗法可以通过多种方法给药，例如吸入氢气、将氢气溶解在水中制成富含氢的水（HRW）以供口服或外用，或者富含氢的盐水。氢气的确切作用机制尚不清楚，但它本身就是一种潜在的抗氧化剂，也能抑制细胞和组织中的羟基和亚硝酰自由基。众所周知，氢气能显著降低氧化应激和炎症，这些是非传染性疾病发病机制中的关键因素。研究发现氢气疗法对包括代谢性疾病、心血管疾病（CVDs）、神经退行性疾病、慢性肾脏疾病、癌症和慢性肺病在内的非传染性疾病具有保护作用。

队列研究表明，代谢性疾病；肥胖、2型糖尿病（T2DM）和其他慢性疾病；心血管疾病（CVDs）、癌症、骨质疏松症和神经退行性疾病已成为世界发达国家和发展中国家的公共卫生问题[1,2,3]。这些非传染性疾病（非传染性疾病）的风险增加可能是由于西式饮食、久坐行为、烟草摄入增加和酗酒[1]。从贫困到富裕的营养转型可能与西方食品摄入增加和传统食品摄入减少有关，汽车使用的增加导致身体不活动，从而引发肥胖和代谢综合征[1,2,3]。

西式饮食和生活方式众所周知会导致肥胖以及活性氧物种（ROS）的增加，同时可能伴随着肠道内氢气产生的减少以及体内内源性抗氧化状态的下降，从而导致系统性炎症的增加[4, 5]。脂肪细胞中炎症的增加易导致肥胖和中心性肥胖，胰岛β细胞中炎症的增加易导致T2DM。肝细胞、内皮细胞、神经元、骨细胞和肠道的LDL受体炎症可能会诱发相关的非传染性疾病；CVDs、神经退行性疾病、骨关节病和癌症，这些都是主要死亡原因[6, 7]（见图 18.1）。

图 18.1 慢性非常传染性疾病的特征

现存的知识空白似乎阻碍了我们理解自由基在组织和相关器官中引起的损伤是如何使代谢性疾病和其他非传染性疾病易发的。增加抗氧化剂的摄入可能会减少自由基的产生和活性氧物种（ROS），从而导致氧化应激和炎症的下降[4,5,6,7]。提出的假设是，富含抗氧化剂的地中海式饮食可以作为一种潜在的抗氧化剂，因为它对肠道菌群具有保护作用，并且由于肠道中膳食纤维的降解，增加了氢气的产生。众所周知，氢气能够调节氧化应激和炎症，并可能维持细胞和组织稳态，减少炎症和非传染性疾病的风险，包括代谢性疾病。本文的目的是强调氢气在非传染性疾病管理中的作用。

慢性疾病的发病机制中的氧化应激和抗氧化剂

几种不健康的物质和健康行为，如西式饮食、油炸和快餐、酗酒、烟草烟雾、农药、辐射和污染物，都能产生自由基。身体组织不断受到这些自由基的攻击，因为吸入的氧气经过单电子还原形成超氧阴离子（O2−）。这种自由基可以启动自由基的传播，也可以转化为过氧化氢（过氧化氢）和羟基自由基（·OH）[15]。自由氧自由基的特点是有一个未配对的电子，这使得它们非常活跃，因为它们寻求另一个电子以形成稳定的配对。这些自由氧自由基在身体组织中搜寻其他电子，以便它们能够成对，这会对细胞、蛋白质、脂蛋白和DNA造成损害，从而导致疾病[15]。有证据表明，不健康的饮食和生活方式可能会增加组织中自由基和ROS的产生，这是由于蛋白质羰基化和脂质过氧化产物的高水平[4, 5]。抗氧化防御状态下降，例如肠道中氢气的产生减少，以及组织中抗氧化酶的减少。然而，某些食物作为地中海式饮食的一部分，以及营养素，如膳食纤维、黄酮类和ω-3脂肪酸[10]，可能在肠道中产生保护性分子[11]，如氢气这种潜在的自由基清除剂。

似乎由于内源性氧化物、暴露于不同的物理化学条件或病理过程，会产生大量的自由基、活性氧物种（ROS）和活性氮物种[15]。在生理和代谢中，自由基产生和抗氧化状态之间需要保持平衡，以便进行适当的代谢功能，避免氧化应激引起的细胞损伤增加，从而导致包括T2DM在内的非传染性疾病风险增大。丁基羟甲苯和丁基羟茴香醚是作为食品添加剂使用的合成抗氧化剂，用于防止已知对人体健康有害的食物过氧化。羟基和亚硝酰自由基是导致机体组织破坏的主要原因，无论是通过直接反应还是通过触发自由基的链式反应。似乎生理水平的自由基对细胞具有保护作用，因此内源性抗氧化剂对于防止自由基引起的组织损伤至关重要[4, 5]。因此，人们越来越关注自由基生物化学和自由基生物学在生理和代谢以及慢性疾病发病机制中的作用[4, 5]。有证据表明，黄嘌呤氧化酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，以及线粒体呼吸链的电子泄漏，是通过超氧阴离子损害细胞的关键因素。这些自由基通过将NO中和转化为更具危害性的过氧亚硝酸根自由基来减少NO的生物活性。酶促生成过氧化氢和超氧化物的氧化酶，在线粒体Nox家族蛋白中积累，这是血管自由基的主要来源。血管中的剪切应力激活Nox蛋白；Nox 1、Nox2和Nox3被认为在血管功能中具有关键作用。超氧阴离子特别是通过Nox1和Nox2向氢分子单电子转移而产生的。超氧阴离子在细胞中迅速反应，以灭活过量的NO，产生过氧亚硝酸盐，已知其对一氧化氮诱导的血管舒张有不利影响[19]。在存在过氧亚硝酸盐的氧化功能障碍情况下，它可能抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）酶的释放，导致NO的产生下降。eNOS的辅因子四氢生物蝶呤（BH4），负责氧化可能使其失活为7,8-二氢蝶呤（BH2），导致eNOS解偶联。这一机制产生了超氧阴离子。已经发现氢气在各种条件下对抗自由基引起的损伤具有潜在的抗氧化效果。然而，氢气如何保护机体组织的确切机制尚不清楚。研究发现，增加氢气的补充可以抑制自由基的产生并减少炎症，这可能对包括代谢性疾病在内的非传染性疾病具有保护作用。

氢气与肠道微生物群的生理学

肠道中的微生物群在预防包括代谢性疾病在内的非传染性疾病中至关重要。印度-地中海风格的食物，如酪乳、酸奶和酸牛奶，被用来改变微生物群落的组成并改善其功能，这些微生物在肠道中形成菌群以改善健康并防止非传染性疾病 [8, 9]。增加氢气的产生是健康食品在健康和疾病中提供有益效果的重要机制之一[8,9,10,11]。氢气提供益处的机制尚不完全清楚。有研究报告称，在剧烈运动后，肠道氢气的产生增加，伴随着肌肉功能的恢复[30]。之前的一项研究报告称，乙酸的产生增加，它通过肠道微生物群-大脑-β细胞轴影响代谢综合征[31]。然而，来自肠道微生物群的代谢产物的增加产生，如短链脂肪酸、脑源性神经营养因子（BDNF）和氢气，可能通过肠-脑神经回路增强代谢中的好处[32]。肠道中的微生物可以将一些多糖代谢成更有用的脂肪酸。这些短链脂肪酸（SCFAs）；丙酸、丁酸、乙酸，以及气体；甲烷和氢气具有潜在的抗炎效果。

微生物通过几种生化途径将复杂的多糖转化为单糖，这一过程是由酶的催化作用介导的[32, 33]。体内氢气的产生也是通过肠道细菌对碳水化合物（如乳糖、乳果糖和果糖）的发酵而来。通常存在于大肠中的细菌主要是拟杆菌属脆弱组、产气荚膜梭菌和假单胞菌，它们含有产生氢气的氢化酶。肠道中短链脂肪酸（SCFAs）的存在表明，由于微生物的作用，在结肠中发生了发酵；在近端结肠的水平较高，但在远端结肠较低。远端结肠区域可能拥有最多的微生物数量和最高水平的气体。由于所有地中海类型的饮食都促进肠道菌群的生长，如果个体肠道中有健康的细菌群落以及饮食中含有高纤维和益生菌，那么肠道细菌产生的氢气量可达升的数量级。

人类胃肠道中的氢气产生主要依赖于摄取的、可发酵的纤维性基质向丰富的肠内菌群传递。这通常主要存在于结肠，并产生相对大量的氢气。通过甲烷生成从肠道中去除过量氢气并不是唯一的微生物机制；这也可以通过硫酸盐还原菌将硫酸盐还原为硫化物来实现。至少有一种可能的解释是应用病原体，这些病原体可以通过重塑菌群引发炎症[34]。某些低丰度微生物病原体可能通过将正常的良性菌群重塑为失调的菌群来策划炎症性疾病[35]。有证据表明，柠檬酸杆菌鼠伤寒型在小鼠中引起微生物群落结构的全球变化，显然依赖于这种病原体引起炎症的能力。通过葡聚糖硫酸钠的给药引起肠道炎症导致菌群失调，以及健康饮食改善肠道菌群，表明肠道炎症状态与肠道菌群之间存在密切关系（图18.2）。

图18.2 胃肠道菌群产生氢气和抗炎症效应

氢气的研究正在加强，以寻找一种有效的、无毒的天然化合物，具有潜在的抗氧化活性，用于预防慢性非传染性疾病。似乎在发现肠道中产生的氢气的生物意义后，人们戏剧性地转向相信氢气可能在健康和疾病中具有关键的保护作用。在过去20年中，大量研究已经发表，表明氢气，无论是通过摄取健康食品内源性产生，还是通过任何释放剂，或是通过吸入或富氢水（HRW）外源性给药，都在广泛的生理和病理生理过程中充当潜在的抗氧化剂[16, 17]。氢气本身似乎是一种潜在的抗氧化剂，还可以抑制细胞和组织中的羟基和亚硝酰自由基，导致氧化应激显著下降，进而导致作为非传染性疾病发病机制标志的炎症减少。Slezak等人和其他专家已经证明，氢气还可以迅速扩散到组织和细胞中，而不影响代谢氧化还原反应和信号活性物种。除了其对活性氧化物的直接中和作用外，氢气还通过调节基因表达直接降低自由基应激[16, 17]。似乎氢气不仅调节基因表达，还进行表观遗传调控，这可能是减少氧化应激对基因造成的损害的替代机制，从而导致其抗炎和抗凋亡潜力增加[16, 17]。有人提出，除了改善肠道菌群外，氢气还可能激活产生具有潜在抗炎代谢产物的生物活性脂质的产生。氢气的这一潜力可能被用于预防和治疗应用（图18.3）。

图18.3 氢气生物学效应机制

肠道微生物组在神经细胞信号传导和神经发生中的出现，提出了一种可能性：针对肠-脑轴的治疗可能是治疗神经退行性疾病和其他非传染性疾病（非传染性疾病）的新策略[37]。除了短链脂肪酸（SCFA）外，还可能增加生物活性脂质的产生；保护素、玛仁素、消退素和硝基脂质也是抗炎分子。一些关于胃肠病、代谢病、心血管疾病和神经退行性疾病的研究支持存在一个双向通信网络的信号介质，例如生物活性脂质，它们可以与氢气相互作用，调节炎症、肠道通透性、菌群组成和肠-脑轴[37]。肠-脑轴、微生物组、氢气和生物活性脂质之间的相互作用可能成为对抗许多非传染性疾病发病机制的有希望的治疗策略的基础。最近研究的结果表明，氢气在抗氧化保护方面可能有助于解释一种新的有益机制。在大肠道中产生的氢气被代谢，并在大肠道中通过微生物[39]排出。最大的氢气量是由Blautia coccoides和Clostridium leptum产生的[39]。然而，根据菌群组成，大量的氢分子被产甲烷菌和硫酸盐还原菌消耗[39, 40]。

氢气是一种新的治疗剂

氢是宇宙中最丰富的元素，通常以氢气的二原子形式（氢气）存在。最初它被认为是生物学上的惰性气体，尽管后来在1975年，Dole和同事首次观察到氢气的生物治疗效果[41]。直到最近，随着氢气抗氧化特性的发现，其有益效果已在同行评审的期刊中报道[42]。新的发现引起了人们对新治疗策略的日益关注，例如饮用富氢水（HRW）、吸入氢气、注射富含氢的盐水，以及通过氢浴和口腔消费进行局部给药。据综述，在所有氧化应激相关损伤是主要问题的非传染性疾病中，氢气可作为有效的抗氧化剂用于预防这些慢性疾病[37, 43,44,45,46]。氢气还可以缓解血脑屏障损伤并改善认知功能障碍[23]。氢疗法已发现可以改善心脏重塑[24]、血脂异常和代谢综合征[25]、慢性肺病的氧饱和度[26]以及NSAID诱导的小肠病[27]。氢疗法作为联合治疗在面部麻痹[28]、通过高强度运动期间和之后激活前额皮质来减轻身体疲劳[29]方面显示出有益效果。LDL的氧化由髓过氧化物酶产生ROS以及自由基生成，可能受到抗氧化剂如氢气的保护[45,46,47,48]。

氢气疗法已被几位专家用于代谢疾病患者中。肥胖是第一个开始于脂肪细胞肥大导致超重和中心性肥胖的代谢疾病，从而导致代谢综合征和2型糖尿病（T2DM）[51,52,53]。代谢综合征可定义为至少三个风险因素的积累，包括肥胖、糖尿病、高血压、高血脂和低HDL。有可能自由基应激伴随着或不伴随着炎症，以及高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的减少在代谢综合征的发展中至关重要，这是T2DM和CVDs的风险因素。用HRW治疗可能会改善T2DM患者或有葡萄糖耐受不良的人的葡萄糖和脂质代谢，因为这两种状况都与氧化应激有关[49, 50]。HRW（1.5–2 L/天）的效果在一项开放标签、为期8周的研究中对20名潜在代谢综合征受试者进行了检查[51]。HRW是通过将金属镁棒放入饮用水中（氢气浓度；0.55–0.65 mM）通过以下化学反应产生的：Mg + 2H2O → Mg (OH)2 + H2。饮用富氢水8周后，尿中抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）增加了39%（p < 0.05），硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）减少了43%（p < 0.05）[49]。此外，受试者在第4周与参考值相比，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇增加了8%，总胆固醇/HDL胆固醇减少了13%。在8周的研究期间，空腹血糖浓度没有变化。饮用富氢水可能代表一种潜在的新型治疗和预防代谢综合征的策略。

在一项随机对照试验中，Singh小组给予HRW（富含氢气的水）治疗，发现在治疗24周后对代谢综合征的多个参数有积极影响[25]。与对照组相比（P < 0.05），HRW组在治疗后中央肥胖指标BMI和WHR显著下降（P < 0.05）[25]。此外，如表18.1所示，HRW治疗还显著降低了血脂。

表18.1 富氢水对代谢综合征患者血脂蛋白的影响[25]

HRW治疗在24周后还显示出空腹血糖下降，在积极治疗组中，与基线水平和安慰剂组相比，HbA1C显著下降（12%，P < 0.05）[25]。HRW治疗还减少了炎症标志物；TNF-α和IL-6（P < 0.05）。有趣的是，氧化标志物显著下降，而维生素C和E在氢气组中上升。血清中血管紧张素转换酶水平显著下降，而血清亚硝酸盐水平显著增加，这可能导致血压下降（表18.2）。

表18.2 氢水对代谢综合征患者血糖、氧化应激和细胞因子的影响[25]

在一项30名T2DM患者和6名葡萄糖耐量受损患者的交叉、随机、对照试验中，患者每天摄入900 mL的HRW或900 mL的安慰剂水，为期8周，中间有12周的洗脱期[50]。摄入HRW与修饰LDL胆固醇、小密度LDL和尿8-异前列腺素浓度显著下降15.5%（P < 0.01）、5.7%（P < 0.05）和6.6%（P < 0.05）相关。摄入HRW还与氧化LDL和自由脂肪酸的血清浓度下降趋势以及脂联素和细胞外超氧化物歧化酶的血浆浓度增加趋势相关[50]。这些结果表明，HRW补充可能在预防T2DM和胰岛素抵抗方面发挥有益作用，且无任何不良效应[51]。这项观察性、非干预性、回顾性、双臂、6个月的临床研究包括T2DM患者（n = 1088），他们在2018年至2021年期间接受抗糖尿病药物，有或无氢气启动[52]。有趣的是，氢气组的患者在治疗后HbA1c（− 0.94% vs. − 0.46%）、空腹血糖（− 22.7 mg/dL vs. − 11.7 mg/dL）、总胆固醇（− 12.9 mg/dL vs. − 4.4 mg/dL）、HOMA-IR（− 0.76 vs. − 0.17）和HOMA-β（8.2% vs. 1.98%）的水平上维持了更大的改善，所有P < 0.001，与对照组相比。逻辑回归分析显示，在随访期间达到HbA1c < 7%、 ≥ 7%至 < 8%和 > 1%减少的可能性在氢气组中更高，而对照组的患者更有可能达到HbA1c ≥ 9%。氢气组的患者几种不良效应的发生率更低，包括低血糖（2.0% vs. 6.8%）、呕吐（2.6% vs. 7.4%）、便秘（1.7% vs. 4.4%）和头晕（3.3% vs. 6.3%），与对照组相比具有显著性差异[52]。显然，作为辅助治疗的氢气疗法，在6个月治疗后可能有益于T2DM患者的血糖控制、脂质代谢、胰岛素抵抗和不良事件的发生率。

氢气可能激活ATP结合盒转运体A1依赖性外流，增强高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能，并具有有益的降脂效果。在最近的一项随机试验中，30名非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者接受了为期八周的富含氢气的水（HRW）治疗[57]。尽管治疗期较短，但在HRW组观察到了体重（约1公斤）和体质指数下降的趋势（p > 0.05），以及血脂谱改善和乳酸脱氢酶水平降低的趋势。HRW还趋向于非显著性地降低核因子k B、热休克蛋白70和基质金属蛋白酶-9的水平。在最近的一项包括43名受试者的控制试验中，吸入氢/氧气改善了血清脂质和肝酶[56]。根据严重程度，通过超声波和CT扫描检测到氢/氧气吸入后肝脏脂肪含量显著改善。在同一研究中，包括饮食诱导的小鼠模型，氢气对小鼠NASH的影响表明氢/氧气吸入改善了全身炎症和肝脏组织学。氢气还抑制了AML-12细胞中的脂质积累，表明氢/氧气吸入可以抑制NAFLD，这可能是由于肝脏自噬[56]。由于代谢综合征已成为全球性问题，氢气疗法可能是预防代谢疾病的新方法。

氢气疗法可能对线粒体生物能量学产生积极影响。在大鼠的实验研究中，Gvozdjakova等人报道，在氢气给药后心脏线粒体状态3呼吸增加，无论是CI还是CII连接底物都是如此[58]。人们提出，氢气可能将Q循环中的醌中间体转化为完全还原的泛醌醇，这样增加了醌池的抗氧化能力，并防止了线粒体ROS的产生[59]。

ATP产生速率的增加伴随着心脏组织和线粒体中CoQ9浓度的增加以及血浆丙二醛水平的降低[59]。氢气在各种人类疾病实验模型和许多临床研究中的有益效果得到了文献记录。氢气可以通过多种方式给药，如气体吸入、饮用富氢水、进行氢溶解浴以及盐水输液[58,59,60]。作为一种抗氧化剂，氢气选择性地清除羟基和过氧亚硝酸根自由基，并减少氧化应激，然而，关于氢气对抗氧化剂-辅酶Q信息的影响尚缺乏资料。最近的一篇综述重新强调了，地中海式或DASH饮食已知可以降低血压，也可能在肠道中产生更多的氢气，这可能是预防高血压的原因[61]。

氢气对血脂的影响

高LDL胆固醇被认为容易导致动脉粥样硬化，这是一种以动脉内皮功能障碍或激活为起点的慢性炎症状况。低密度脂蛋白（LDL），尤其是其氧化形式，在内皮功能障碍和动脉粥样硬化发生中扮演关键角色。几项小规模研究评估了富氢水（HRW）的效果，指出其在调节血脂谱方面有积极作用。在最近的一项包括七项研究的荟萃分析中，报告称HRW摄入后总胆固醇、LDL和甘油三酯显著下降（p = 0.01），效果从小到中等[47]。结果表明饮用HRW可以显著改善患者的血脂谱。研究的森林图显示总胆固醇有小幅负效应[合并标准化均值差（SMD）= −0.23（从−0.40到0.05）；p ≤ 0.01]，(b) LDL有小幅度效应[合并SMD = −0.22（从−0.39到0.04）；p ≤ 0.01]，以及(c) 甘油三酯有中度有益效应[合并SMD = −0.38（从−0.59到0.18），p ≤ 0.01]（见图 18.4）。

图 18.4 氢水对的血脂作用

甘油三酯升高伴随HDL胆固醇下降是代谢综合征的重要特征，这在使用HRW治疗代谢综合征患者的大多数临床试验中很常见。使用HRW的治疗与血糖和血脂的有益效果相关，血液脂蛋白显著下降，在一些试验中呈现有益趋势[57]。

氢气疗法对血压的影响

先前的研究显示氢气补充可以降低血压[62, 63]。Nakayama等人通过反渗透电解净化自来水，制备了富含氢的透析液。他们发现，与使用标准透析液的血液透析相比，使用富含氢的透析液进行透析可降低血压，尤其是慢性维持性血液透析患者的收缩压[62]。在一项实验研究中，5/6肾切除的大鼠每天吸入氢气（1.3% 氢气 + 21% O2 + 77.7% N2）或对照气体混合物（21% O2 + 79% N2）1小时[63]。添加氢气显著抑制了5/6肾切除术后血压的上升。有趣的是，氢气降血压的效果也在肾切除术后3周稳定高血压状态的大鼠中得到确认。植入遥测系统连续监测血压显示，在白天休息和夜间活动期间均观察到降血压效果。看来氢气疗法通过抑制过度活跃的交感神经系统并增强副交感神经系统活动，改善了血压变异性和自主神经失衡[63]。每天1小时的氢气补充可能对高血压动物模型产生降血压效果。这个实验进一步支持了通过DASH饮食降低血压变异性的假设，可能是由于饮食中高纤维、黄酮和ω-3脂肪酸含量高，导致肠道中氢气产量增加[61]。在一项随机对照试验中[25]，HRW补充与收缩压和舒张压以及心率显著下降相关（Singh等人的个人通讯）。这项研究还发现，氢气疗法与血管紧张素转换酶（ACE）和亚硝酸盐的显著下降相关，亚硝酸盐是一氧化氮（NO）的前体[25]。ACE的下降和NO的增加可以导致血压下降。需要进行更大规模的随机对照试验来确认氢气疗法在高血压中的降血压作用。

在一项对照试验中，60名患者随机分组治疗，其中56名完成了研究（空气组27人，H2-O2组29人）。与基线水平相比，H2-O2组的右臂和左臂收缩压（SBP）显著下降（从151.9 ± 12.7 mmHg降至147.1 ± 12.0 mmHg，从150.7 ± 13.3 mmHg降至145.7 ± 13.0 mmHg，分别；所有 p < 0.05）。有趣的是，氢气治疗显著降低了夜间动态舒张压2.7 ± 6.5 mmHg（p < 0.05）。在安慰剂组，所有血压指标均未受影响（所有 p > 0.05）。此外，与基线相比，H2-O2组的血浆中血管紧张素II、醛固酮和皮质醇水平以及醛固酮/肾素比率显著降低（p < 0.05）。空气组干预前后未见显著差异。很明显，低剂量H2-O2混合物吸入对血压有积极影响，并降低了与高血压相关的激素水平，这些激素与中年/老年人高血压的肾素-血管紧张素-醛固酮系统和压力有关。

氢气对内皮细胞功能的作用

NO（一氧化氮）是一种参与许多生理和病理过程的信号分子，也是血管系统中的一种血管舒张剂。在健康条件下，内皮是NO的主要来源。通过检测由于动脉粥样硬化引起的肱动脉闭塞导致的高血流量介导的扩张（FMD）可以考察内皮释放NO的情况[13]。似乎可以通过这种方法检查心血管风险因素（如烟草、衰老、肥胖、高脂血症、糖尿病和高血压）以及餐后高血糖对内皮功能障碍的影响。这些风险因素可能会增加氧化应激，导致由于氧化还原失衡而引起内皮功能障碍。活性氧（ROS）在血管疾病的发展中起着至关重要的作用，但在大多数血管中，ROS的生理产生对血管舒缩功能是必需的[13]。因此，内皮细胞中产生的NO与超氧阴离子之间的氧化还原状态失衡可能对引起内皮功能障碍至关重要。例如，另一种ROS过氧化氢可能对血管功能产生有害或有益影响，这取决于动脉细胞中内源性抗氧化剂的存在。羟基自由基作为过氧化氢衰变的副产品的角色尚不清楚，尽管已知它会损害内皮，但可以被氢气中和[13]。在一项临床研究中，氢气的给予与FMD的显著上升相关，从（均值±标准差）6.80% ± 1.96%上升到7.64% ± 1.68%，而在对照组中，从8.07% ± 2.41%下降到6.87% ± 2.94%[13]。在高氢气组与对照组相比，FMD比率有显著的有益效果[13]。氢气治疗可能通过维持一氧化氮介导的血管舒缩反应来保护血管免受剪切应力衍生的有害羟基自由基的损害。

氢气治疗中风的效果

在实验研究中，发现氢气疗法可作为抗氧化剂，吸入氢气（1–4%）对改善脑梗死效果显著[64,65,66,67]。在正常氧气复苏期间吸入氢气也发现可以改善心脏骤停后的神经学结果。在一项对照试验中，50名患者被随机分为氢气组和对照组（每组25人），治疗时间窗口为6–24小时[67]。氢气组吸入3%的氢气（每天两次，每次1小时），而对照组在最初7天内接受传统的静脉药物治疗。氢气治疗没有显著的不良效应，但与氧气饱和度的改善相关。脑部MRI的相对信号强度显著，表明了梗死部位的严重程度，用于临床上定量中风严重程度的国立卫生研究院（NIH）中风量表得分，以及通过巴塞尔指数评估的物理治疗效果在氢气组也是显著的[67]。很明显，氢气治疗对脑梗死患者是安全且有益的。在另一项对照试验中，在急性阶段，轻至中度严重程度（NIHSS = 2–6）的脑梗死患者中，检查了氢气疗法的安全性和有效性[68]。氢气组没有发现显著的不良效应，并且氧气饱和度有所改善。发现以下显著效果：MRI的相对信号强度表明了梗死部位的严重程度，NIHSS得分用于临床上量化中风的严重程度，以及通过巴塞尔指数评估的物理治疗效果在氢气组与对照组相比有显著变化。氢气可能通过减少脑动脉痉挛和直接对神经元的有益作用发挥作用，通过改善线粒体功能和整体血管功能，由于其抗炎作用，改善信号转导和基因功能效果。

在200名患者的病例研究中，接受氢气治疗的患者在NIH中风量表评分上的改善显著优于接受标准治疗的患者[69]。与接受标准治疗的患者相比，接受氢气治疗的患者在测试的所有天数中的神经学改善显著更大（p < 0.05）。接受氢气治疗的患者的NIH中风量表评分降低的起始时间比接受标准治疗的患者更快。氢气治疗还在MRI信号强度评分上显示出显著改善，这表明氢气在梗死部位恢复方面是有效的[69]。这项研究的发现表明，通过吸入途径给予的氢气在中国急性脑梗死患者中是有效且安全的，因此，优于标准治疗。

氢气对缺血和再灌注损伤的影响

有证据表明，氧化和促炎性应激是心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的潜在致病因素，而氢气治疗可能在此有用。看来，心脏肌细胞需要更多的ATP来维持其生理功能，这需要高密度的线粒体来满足它们的能量需求。这些充满活性中间体和促凋亡信号的线粒体，在I/R损伤中起着密切的作用[65]。线粒体内膜负责维持线粒体跨膜电位，通常对离子和蛋白质是不可渗透的[71]。然而，在压力下，线粒体通透性转换孔（mPTP）的打开在线粒体内膜和肌质之间创造了一个非选择性通道。这导致电化学梯度的丧失、ROS的产生、Ca2+超载，以及负责凋亡的凋亡体的形成的[60]。众所周知，在I/R损伤期间，通过氧气的部分还原产生的自由基可以迅速压倒细胞的内源性抗氧化自卫系统[59, 60, 72, 73]。这些反应可能通过损害脂质、蛋白质、DNA和RNA来引起细胞损伤。黄嘌呤氧化酶底物黄嘌呤和次黄嘌呤在[72]期间积累。缺血触发了黄嘌呤氧化酶的激活，从而增加了ROS的产生。这些ROS也可以引发mPTP的打开，导致来自线粒体的ROS产生的正反馈循环[60, 73]。

看来，在急性阻塞的冠状动脉中恢复血流代表了对AMI最有效的长期临床治疗，这也是心肌细胞I/R损伤的原因。作为愈合组成部分的心肌重塑和纤维化是氢气治疗最重要的靶点，可以影响心肌梗死患者的预后[24]。在代谢疾病和心血管疾病存在的情况下，纤维化和凋亡的程度对于心力衰竭的发展至关重要。对于心血管疾病患者的生存率提高而言，管理心肌重塑和心肌纤维化的新疗法很重要。在大鼠心肌梗死模型中，治疗包括每天吸入2%氢气3小时，持续28天[24]。结果显示，氢气治疗可能与心脏功能的改善相关，并减少纤维化区域。看来，氢气治疗在冠状动脉血流恢复后的心肌细胞I/R损伤中提供了特殊的有益效果，通过减少NLRP3介导的焦亡（表18.3）[24]。

表18.3 心肌缺血/再灌注损伤病理生理学的潜在机制（改编自参考文献[60]）

氢气治疗对心肌重塑的影响

许多细胞和分子过程共同导致心室重塑，以响应心肌辐射、心肌缺血/再灌注（I/R）损伤、心肌梗死、高血压、神经-体液激活或其他病理生理刺激[74]。内皮素-1（ET-1）、血管紧张素II、儿茶酚胺和促炎性细胞因子的产生增加，它们与相应的受体结合并激活下游信号事件，导致重塑。这些病理生理变化可能导致心肌细胞的坏死、凋亡、自噬或肥大。成纤维细胞可能被激活以产生胶原蛋白和其他导致纤维化的蛋白质[74, 75]。尽管冠状动脉血流的恢复至关重要，但富含氧的血液灌注会诱导细胞毒性活性氧（ROS）的产生。这种ROS的爆发导致细胞坏死和凋亡，这一过程可称为致命性再灌注损伤[76]。这种损伤占最终梗死面积的高达50%[77]。此外，在心肌细胞内发生的一系列事件中，内皮也在I/R损伤中起着积极作用。

一氧化氮（NO）引起血管舒张，这在I/R期间提供保护作用，部分是通过影响氧气消耗、血小板聚集、白细胞粘附和自由基代谢[78]。高浓度的NO通过产生高度活性的过氧亚硝酸盐加剧I/R损伤。除了NO，冠状动脉内皮在I/R中还有其他几个病理生理作用，例如作为非NO血管活性物质的来源、激活免疫系统以及增加细胞因子、趋化因子和各种粘附分子的表达[60]。吸入氢富水（HRW）可能增加氢气的可用性，从而减轻NO的不良影响，导致整体有益效果。在一项实验研究中，用氢气治疗改善了大鼠心肌缺血（MI）/再灌注后的心肌梗死面积、心脏功能、凋亡和细胞因子释放[79]。氢气还改善了体外心肌细胞缺氧/复氧后的细胞活力和乳酸脱氢酶（LDH）释放。除了这些效果，氢气通过PINK1/Parkin介导的自噬在H/R诱导的心肌细胞中发挥了抗炎和抗凋亡作用。很明显，氢富盐水缓解了MI/R或H/R体内外诱导的炎症反应和凋亡，并且氢富盐水有助于增加与自噬相关的蛋白质表达。本研究表明，用氢富盐水治疗改善了MI/R的炎症反应和凋亡。在20名ST段抬高型心肌梗死患者中的临床研究中，血管成形术期间吸入氢气与良好的可行性和安全性相关，这也可能促进了梗死后6个月的左室逆向重塑[80]。

氢气治疗在神经退行性疾病中的效果

作为一种公认的还原气体，氢气在许多大脑疾病模型中显示出强大的抗氧化应激和抗炎作用[81,82,83,84,85]。它可以减轻神经元损伤，维持神经元数量，延长神经元寿命，并最终抑制疾病进展。氢气显示出治疗阿尔茨海默病的潜力[81]。立体定向注射曾被用作一种侵入性的活性氢气给药方法，但这种方法在临床实践中有局限性。在这项研究中，三重转基因（3×Tg）阿尔茨海默病小鼠接受了7个月的HRW治疗。结果显示，HRW治疗防止了突触丢失和神经元死亡，抑制了老年斑，并减少了3×Tg阿尔茨海默病小鼠中超磷酸化的tau蛋白和神经纤维缠结。此外，氢富水改善了脑能量代谢紊乱、肠道菌群失衡以及炎症反应的减少。结果表明，HRW疗法是一种有效的氢气供体，可以治疗阿尔茨海默病[81, 82]、焦虑样行为[83]、帕金森病[84]和衰老[85]。

氢气对骨和关节疾病的作用

氢气治疗相较于常见的抗氧化剂维生素C和维生素E有两个独特的特点：首先，氢气能选择性地减少细胞毒性的活性氧（如羟基自由基），而不与其他具有生理作用的活性氧发生反应。其次，由于氢气体积小且不带电荷，它能轻易穿透细胞膜，进入细胞及包括细胞核和线粒体在内的细胞器，而这些地方常规的抗氧化剂是无法到达的[22]。在一项针对切除卵巢的大鼠的实验性研究中，使用氢富水（HRW）处理与股骨和椎骨的骨质（包括骨矿物质含量和骨矿物密度）减少有关，并保持了力学强度（包括极限载荷、硬度和能量）以及骨结构。有趣的是，股骨的小梁骨体积分数、小梁数量和小梁厚度以及椎骨的力学强度（包括极限载荷和硬度）和骨结构（包括小梁骨体积分数和小梁数量）在氢气治疗后也显示出有益效果。此外，使用氢水（HW）处理减少了切除卵巢大鼠股骨中的氧化应激，并抑制了IL-6和TNF-α mRNA的表达；使用氢水增加了股骨内皮NOS活性，并提高了循环NO水平，表明摄入氢气可以通过减少氧化应激和炎症来防止骨质疏松。这项研究的结果也在另一项针对因微重力引起的骨丢失的大鼠中得到确认，其中使用氢气分子处理减轻了氧化应激并缓解了骨丢失[86]。

氢气对癌症的影响

氢气疗法在癌症患者的生活质量方面被发现有积极的效果。氢气疗法在癌症中的应用早在1975年就被提出并建议使用[90]。使用氢气治疗可能改善接受化疗患者的肝功能，并减少接受放疗患者的副作用，对癌症患者放疗引起的骨髓损伤具有保护作用。

氢气在癌变过程中具有抗增殖、抗氧化、促凋亡和抗肿瘤效果[88]。在一项荟萃分析中，从677项研究中筛选出符合资格标准的27项研究，数据被整理成表格，概述了一般特性和发现。数据分析发现，氢气作为一种独立的疗法以及联合治疗的辅助手段，能够发挥有希望的治疗作用，导致总体生存率、生活质量、血液参数和肿瘤缩小方面的改善[88]。

先前的研究表明，单独使用氢气时显示出抗癌特性。在患有鳞状细胞癌的小鼠中，已经研究了高压氢气疗法作为潜在的癌症治疗方法，显示出强大的抗肿瘤效果[90]。在另一项实验性研究中，研究发现在患有结肠癌的小鼠中，HRW治疗与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合使用，可以剂量依赖性地增强其对癌细胞凋亡的促进作用，从而增强5-FU的抑瘤活性[91]。在最近的一项包括24只带瘤小鼠的实验研究中，这些小鼠被随机分为四组（每组6只）[92]。与结直肠癌对照组相比，HRW和5-FU联合治疗或单独使用HRW显著改善了肿瘤大小和重量、胶原蛋白含量和纤维化。有趣的是，单独使用HRW还能减轻氧化应激并增强抗氧化活性，而5-FU治疗则由于组织损伤加剧了氧化应激并削弱了抗氧化效果。这些来自实验研究的发现表明，HRW治疗，无论是否与5-FU联合使用，都可能作为治疗结直肠癌的治疗剂。氢气增强了七种人类癌细胞系中的四种的增殖，表明对治疗有反应[93]。显示促进增殖的效果可能与细胞内ROS的基础水平无关。这七种细胞的表达谱表明，反应者比非反应者具有更高的线粒体电子呼吸链（ETC）分子的基因表达。

氢气疗法在肾脏疾病中的效果

常见的肾脏疾病类型包括急性肾损伤（AKI）、药物毒性、肾纤维化、多囊肾病、缺血再灌注损伤和肾细胞癌。在大多数肾脏疾病中，氧化应激、炎症介质和炎症效应细胞以及促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的不平衡在肾脏疾病的发生和进展中起着重要作用[94]。氢气在调节和维护炎症性肾脏疾病的稳态以及从促炎细胞因子和抗炎细胞因子的角度治疗炎症性肾脏疾病可能是一个有趣的进一步研究方向。肾病是肥胖和糖尿病的严重并发症。代谢紊乱可能发生并表现为肾脏的局部炎症，这可能导致纤维化和器官的结构重塑[101]。因此，解决免疫介导的炎症对于治疗代谢性肾病非常重要[102]。在AKI中，如肾动脉梗死或毒素介导的肾损伤，存在免疫细胞的激活[96,97,98]。

看来，肾上皮细胞损伤激活了应激反应途径，导致细胞因子和血管活性因子的分泌，从而导致免疫病理损伤[102]。另一方面，氢气可以抑制免疫反应物质的产生[94]。HRW治疗被发现可以通过Keap1/Nrf2信号通路抑制环孢素A诱导的肾毒性[51]，通过保留Klotho表达来抑制AKI引起的肾纤维化[96]，在大鼠缺血/再灌注损伤后通过抗氧化应激、抗凋亡和抗炎作用[97]。氢气还通过增加老龄大鼠中血红素加氧酶-1的表达[98, 99]、在钙草酸盐诱导的肾损伤小鼠中[100]以及在糖尿病肾病的免疫细胞损伤[101]和慢性肾脏病腹膜透析患者中的腹膜损伤[102]发挥作用。看来，内质网（ER）应激是以病理应激为特征，导致ER中未折叠蛋白的积累[94]。已经观察到，吸入氢气显著降低了心肌缺血再灌注损伤（IRI）中与ER应激相关的蛋白质水平，并减少了组织损伤[102]。可能涉及类似机制，表明氢气能够通过减少ER应激和激活自噬来改善慢性间歇性缺氧（CIH）引起的肾损伤。

氢气对慢性肺病的作用

慢性肺病影响气道、肺泡、细支气管和支气管以及肺的其他结构。一些最常见的肺病包括：慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管哮喘、职业性肺病、结核病、癌症和肺动脉高压[1]。所有慢性肺病，如支气管哮喘和COPD，以及新冠肺炎后肺纤维化，都可能与肺部损伤、纤维化和肺气肿有关[103]。导致肺病发展的主要病理因素包括感染和炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡，以及氧化应激，这些都压倒了抗氧化防御。此外，活性氧（ROS）在急性加重病的发病中起着关键作用[103]。COPD和其他联合气道疾病的主要特征是对感染或过敏原诱导的伤害异常反应，导致氧化应激和慢性炎症，随后激活肺部的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞[103]。

最近，氢气已被建议用于治疗COVID-19[104, 105]，以及由于其潜在的抗氧化和抗炎作用而用于COPD[106, 107]。在一个涉及10个中心的随机、双盲、安慰剂对照试验中，急性加重期COPD（AECOPD）患者（每组n=54）且呼吸急促、咳嗽和痰量表（BCSS）得分至少6分的患者被随机分配接受氢/氧疗法或仅氧气疗法[107]。氢/氧组的BCSS得分改善显著大于仅氧气组（-5.3对比-2.4点；差异：-2.75 [95% CI -3.27至-2.22]，表明优越性。从第2天到第6天的其他时间点，发现结果相似。咳嗽评估测试得分在氢/氧组也显示出比对照组显著下降（-11.00对比-6.00，p<0.001）。肺功能、动脉血气和非侵入性氧饱和度的变化在两组之间没有显著差异，以及其他终点。然而，与我们的研究结果相似，协议设定分析确实发现基线SpO2变化方面的组间互动显著（P<0.0001）。氢/氧组报告急性加重的患者有34例（63.0%），而氧气组有42例（77.8%）。这项试验表明，对于急性加重期COPD患者，氢/氧疗法优于氧气疗法，并且具有可接受的安全性和耐受性 profile [107]。吸入氢气被发现可以保护免受出血性休克和复苏引起的急性肺损伤[108]，以及作为COVID-19[109, 110]和慢性心力衰竭[27]的辅助治疗。在对10名慢性肺病患者的临床观察中，HRW给药与氧饱和度（SpO2）显著增加和TBARS、MDA和二烯共轭物减少有关，与维生素E和亚硝酸盐水平增加相比，基线水平有所改善[111]。在HRW疗法后进行的身体训练似乎增加了运动耐受性，减少了缺氧，并延迟了氧气疗法的需求。用HRW治疗慢性肺病引起的缺氧患者可能会减少氧化应激并在一些患者中改善氧饱和度。氢气疗法的益处机制在图18.5中给出。

图. 18.5 氢气对炎症指标和非传染性疾病作用机制

除了上述疾病，氢气可能对抗外周动脉疾病[112, 113]、基因表达[112, 113]、急性脑缺血[114]、睡眠剥夺[115]、创伤性脑损伤[116]、动脉瘤性蛛网膜下腔出血[117]、辐射诱导的骨髓损伤[118]、非小细胞肺癌[119]、恢复肺癌中耗竭的CD8+ T细胞[120]、女性认知功能[121]、酒精诱发的宿醉[122]、特发性突发性感觉神经性听力损失[123]、心脏骤停后综合征[124]、肠道菌群[125]、心肺旁路手术[126]、刺激心脏自主活动[127]和干眼症[128]。主动脉血管老化[129]、癌症放射治疗[130]。

 结论

所有非传染性疾病的风险因素，特别是饮食，通过损害相关器官来引发疾病，这主要是通过在细胞和组织中引起氧化应激和炎症来实现的。在肥胖症中，脂肪细胞是主要目标，但系统性炎症也会发生在胰腺的β细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞中，导致代谢综合征和T2DM。心肌细胞中的炎症可能会使心脏肥大，从而导致心力衰竭，而血管系统中的炎症，包括内皮和平滑肌细胞，可能会导致动脉粥样硬化和高血压。同样，神经元、成骨细胞和成骨细胞、支气管树、肾脏的肾小球细胞中的细胞损伤可能负责相关疾病的发生。由于氧化应激增强了系统性炎症，它可能会损害心肌细胞、β细胞、肾细胞和骨髓的功能，以及神经元，除了内皮细胞外，促使相关疾病的发生。用氢气治疗可能会抑制自由基的产生并减少炎症，从而恢复细胞功能，改善相关器官和相关的非传染性疾病。