鉴于马克·乔治（Mark S. George）描述他早期经颅磁刺激（TMS）实验的方式，潜在的患者可能会保持警惕。乔治是南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina）的精神病学教授，也是TMS的先驱，他讲述了向线圈输送电流的电路如何在离受试者和科学家不远的地方“发出蓝色火焰”爆炸。

Brain stimulation poised to move from last resort to frontline treatment | PNAS

在首次使用几十年后，TMS 现在被认为是药物治疗失败的成人重度抑郁症的有效且安全的治疗方法。

四十年后，经过大量的设备创新和程序改进，TMS被认为是标准治疗失败的成人重度抑郁症的有效且安全的治疗方法。其中大约三分之二的人得到缓解或至少减轻了一半的症状（1）。通过使用脑成像在刺激过程中进行“神经导航”，抑郁症患者的缓解率在试验中接近80%。2018 年，TMS 获得了针对强迫症患者的美国监管许可，并于 2020 年帮助吸烟者戒烟。

即便如此，支持者表示，TMS和其他非侵入性脑刺激方法（包括更新形式的电休克疗法（ECT）和经颅直流电刺激）尚未充分发挥其潜力，无论是作为研究工具还是作为一系列神经系统疾病的临床治疗。为了实现这一目标，研究人员希望充分了解这些技术背后的生物学机制，并找到更严格的方法来在实验室中测试它们，所有这些都是为了使治疗更加量身定制和可靠成功。新南威尔士大学（University of New South Wales）的神经刺激先驱科琳·卢（Colleen Loo）说，由于TMS已证明其益处且没有严重的副作用，“没有理由不能将其用作重度抑郁症的一线治疗”。

用电场和磁场击打大脑而不刺穿皮肤的想法可以追溯到近 100 年前，当时神经学家在头部两侧放置电极以诱发癫痫发作，这通过“重置”他们的大脑对精神病患者有效 （3）。但副作用很严重——最明显的是健忘症——媒体对强迫治疗的负面描述激怒了该领域。再加上 1980 年代百忧解等抗抑郁药的进步，ECT 被搁置一旁。

1985年，谢菲尔德大学的安东尼·巴克（Anthony Barker）将一个携带交流电的线圈放在头皮顶部，瞄准运动皮层，人们的注意力转移到了磁场上。受试者明显抽搐四肢，表明脉冲磁场影响了他们的大脑（4）。

但人们一直怀疑TMS是否可以在临床中使用。乔治回忆说，当时，血清素和GABA（γ-氨基丁酸）等神经递质是相关的治疗靶点。“在精神病学中，这是'大脑如汤'。他说，没有人接受大脑在回路中工作的模型，而这种疾病是由这些回路中的功能障碍引起的。此外，基于ECT的普遍教条是癫痫发作是产生治疗效果的必要条件。所用水平的 TMS 不会引起癫痫发作。

虽然近年来 TMS 线圈的形状和颅骨上的目标区域发生了一些变化，但基本方法大致保持不变。临床医生通过线圈将无痛磁脉冲施加到颅骨上。通量感应出一个改变神经元活动的电场。

TMS起飞

事情在1990年代开始发生变化，当时研究表明，来自大脑皮层表面磁场的感应电流可以沿着电路通路深入大脑并影响变化。

研究人员尝试了线圈形状（圆环、八字形和其他变化），以实现不同的焦点区域并改善瞄准。电子学的进步使科学家能够将脉冲频率从几赫兹大幅提高到数千赫兹，而不会使设备爆炸。

TMS于2008年正式进入临床，当时美国食品和药物管理局（FDA）批准将其用于对至少一种抗抑郁药没有反应的抑郁症成年人，这种情况并不少见。对于这种难治性病例，TMS是一个福音，三分之二的症状得到缓解或重大改善，乔治说 - 尽管大多数反应者以后确实需要更多的治疗，例如额外的疗程，药物治疗或谈话疗法。事实证明，持续的硬件改进和应用磁场的新方法至关重要：施加到线圈的脉冲形状、振幅、频率、持续时间和其他参数通常会影响患者是否做出反应 （5）。

但是，要对 TMS 产生更快的反应并延长缓解期，最关键的进步是精确靶向。过去，实验者只是使用字面上的经验法则：通过移动线圈直到患者的拇指抽搐来找到运动皮层，然后使用卷尺将线圈向前滑动 5-6 厘米以到达最佳位置 （5）。虽然易于实施，但个体解剖结构差异很大，以至于结果不尽如人意。“在早期，它是一刀切的，”国家心理健康研究所非侵入性神经调控部门主任Sarah H. Lisanby说。“通过这种方法，反应率与抗抑郁药物相似。可靠和有选择地识别靶标是一项挑战 （6）。

了解施加磁场的程度和频率使治疗更加实用。早期，该协议包括在诊所进行 6 周或更长时间的 TMS 治疗，每周三到五次，每次一个小时——几乎不方便，尤其是与在家服用的处方药相比。但是，斯坦福大学（Stanford University）的诺兰·威廉姆斯（Nolan Williams）和斯坦福脑刺激实验室（Stanford Brain Stimulation Lab）主任的一项重要见解改变了一切。他注意到，在患有严重难治性抑郁症的患者中，增加脉冲剂量，加上个性化靶向，将提高TMS的速度和疗效。威廉姆斯意识到，大脑可以处理更多的刺激而不会产生不良影响，而基于安全考虑的传统TMS方案可能对患者剂量不足。他说，他们决定“对TMS采取剂量-反应曲线方法”，并“在压缩的时间内应用神经生物学上知情的、模式化的脉冲剂量增加”。2021 年，Williams 和他的同事开发了一种速度明显更快的方案：每天 10 次，每次 10 分钟，持续 5 天，脉搏增加三倍。此外，他们使用功能性 MRI 来确保线圈的位置针对膝下扣带回，这是一个与抑郁情绪相关的大脑区域 （7）。

结果令人惊讶：在一项随机对照试验中，14 名患者中有 11 名在治疗后 4 周内出现缓解，而对照组 15 名患者中有 2 名出现缓解。更重要的是，威廉姆斯说，大多数患者不需要整整 5 天的治疗;大多数人平均在 2.6 天内感觉好转。2022 年，FDA 批准了快速程序，现在称为斯坦福加速智能神经调控疗法 （SAINT）。Lisanby说，这一批准是“一个具有里程碑意义的事件”，并且“是神经影像学首次成为FDA批准的精神病学治疗的一部分”，这可能是最大化TMS临床影响的关键。George说，这种使用功能性MRI以及正电子发射断层扫描的“神经导航”，以及更复杂的电场建模，在准确计量和引导脉冲方面发挥了重要作用。

尽管 TMS 仍然有副作用——它可能导致短期头痛和头晕，并可能在某些人群中诱发癫痫发作，例如癫痫患者——但监管机构认为它总体上是安全有效的 （8）。而且，作为一个实际问题，保险公司（包括医疗保险）也是如此，自 2010 年代中期以来，保险公司越来越多地承保 TMS （9）。

下一代无创性

TMS的宝贵见解已开始为其他非侵入性方法提供信息。ECT 是 FDA 批准的唯一一种用于治疗严重抑郁症的脑刺激疗法，它往往比传统的 TMS 更有效、更快速地缓解抑郁症。对于有自杀风险的患者来说，快速治疗尤为重要（10）。然而，由于治疗的“惊厥”方面，ECT 需要大量的准备工作，例如全身麻醉和肌肉麻痹器，并且通常伴随着记忆丧失，这对大多数患者来说是短期的，但在其他患者中可能是永久性的。还有挥之不去的负面公众认知负担。

但 TMS 的经验表明，记忆爆炸性癫痫发作不是有效治疗的必要副产品，这导致了对 ECT 的重新思考。2015 年的一项小型研究发现，在引起癫痫发作的阈值以下施加电流有助于 11 名抑郁症患者中的 8 名，其中 6 名被归类为缓解期 （11）。其他研究发现，通过将两个电极放在头部的一侧，而不是两侧的太阳穴上，或者通过缩短电脉冲的持续时间，可以节省记忆（12）。

从TMS中吸取的经验教训也促使研究人员重新研究一种更简单，低成本的刺激大脑的技术，即经颅直流电刺激（tDCS）。它使用两个电极，通常放置在头部的不同部位，以发送毫安范围内的弱电流。（相比之下，ECT 通常使用近 1 安培。

tDCS可以缓解抑郁症的暗示可以追溯到1960年代，但研究直到2000年左右才开始。仍然缺乏明确的结论——实验室经常使用不同的方法和标准，使比较和结果复杂化——但 Loo 和巴西合作者在 2020 年进行的一项荟萃分析研究了 23 项针对急性抑郁症患者的随机对照试验，并得出结论，tDCS“在治疗抑郁发作方面适度有效”（13）。

也许tDCS的最大希望是，凭借其低强度和简单的电子设备，可以将其从诊所转移到患者家中，使大脑刺激更加方便。在 2023 年的一项研究中，纽约大学的神经心理学家 Leigh Charvet 及其同事发现，在远程医疗监督、正念冥想和背景音乐的帮助下，16 名患者可以在为期 10 周的治疗方案中有效地将 tDCS 应用于自己。四分之三的患者在干预期间开始有反应，81%的患者在试验结束时处于缓解状态（14）。

实验室向前迈进

尽管临床证据表明，无创脑刺激与目前的一线治疗一样安全有效，但了解这些技术如何在细胞水平上发挥作用仍然是一个挑战。研究人员知道，能量会影响神经元中的动作电位，从而改变细胞的活动，从而随着时间的推移产生有益的变化 （6）。像TMS这样的大脑刺激似乎可以加强神经元之间的一些连接，使这些连接更强，甚至增加它们的数量。“我们正在谈论突触可塑性，”乔治说。

刺激对沿回路的神经信号定向流动的影响也可能很重要——既是难治性抑郁症的潜在标志物，也是其对 TMS 的反应。在 2023 年的一项研究中，Williams 及其同事报告说，在抑郁症患者中，大脑中的情绪中心前扣带回皮层的信号流向错误的方向，而 SAINT 协议可以纠正这种流动 （2）。

“这项技术远远超过了神经科学。我们拥有的工具比我们如何使用它们的好主意要多得多。

——马克·乔治

但一些细节仍不清楚。神经回路还可能受到哪些其他影响？刺激引起的变化如何影响血脑屏障或神经递质？获得答案的一个障碍是：设计有效的硬件来对动物进行探索性工作。“在小鼠和大鼠身上进行研究的线圈几何形状非常困难，”威廉姆斯解释道。“线圈技术需要改进几何形状，以匹配啮齿动物大脑的空间方面。但研究人员也指出了实验室和诊所之间的差距。威廉姆斯指出，在分子水平上理解TMS将需要多学科技能，即将严肃的基础神经科学与临床试验相结合的工作。

为临床试验设计对照或假条件并不总是那么容易或直接。假线圈的头皮感觉和机器在放电过程中发出的咔嗒声被证明会诱发大脑活动，从而混淆了对 TMS 诱导的大脑活动的解释。了解这些伪影，并设计更安静的系统，将有助于研究人员更好地理解他们的实验结果。Lisanby指出，通过关注目标网络实际作用的变化来衡量临床结果可能比基于《精神疾病诊断和统计手册》（DSM）的诊断更客观，DSM依赖于自我报告的症状，可能无法很好地映射到目标电路上。

扫描，未来

如果脑刺激将成为一种可靠的一线方法，临床医生将不得不确定谁对哪种治疗方法反应最好。大约30%的抑郁症患者对传统的药物和谈话疗法没有反应（15）;最耐药的病例也不太可能对脑刺激疗法产生反应。“我们没有针对个人的良好测试，”乔治说，尽管研究人员正在寻找预测性生物标志物，例如血流活动，脑电图和心率的变化，因为他们开发了新兴的“精准精神病学”领域，以解决精神障碍的潜在生物学机制。SAINT协议的结果显示了个性化方法的前景：通过使用脑部扫描来找到理想的线圈位置，斯坦福大学团队在他们的小型研究中将缓解率提高到近80%，而传统TMS的缓解率为三分之一。

了解谁受益以及为什么受益也可能阐明一个长期存在的谜团：为什么青少年的大脑似乎抵制 TMS。威廉姆斯说，有趣的是，一些青少年在接受 SAINT 协议后确实报告了缓解，但 2020 年的一项随机双盲试验发现，标准 TMS 并不比假治疗更好 （16）。Loo及其同事在对青少年测试tDCS时得出了类似的结果（17）。一些研究人员推测，发育中的青少年大脑的独特特征 - 青少年抑郁症通常涉及愤怒和易怒，而不是悲伤 - 与成年人相比，指向不同的给药方案。

解决为什么某些人群和个人有反应而另一些人群和个体没有反应的问题可能只是归结为更多的试验。在这一点上，“技术远远超过神经科学，”乔治说。“我们拥有的工具比我们关于如何使用它们的好主意要多得多。”

越来越多的无创脑刺激工具包括经颅超声 （TUS），它可以比 TMS 和 tDCS 更深入地进入大脑，那里有问题的神经回路;该技术于 2013 年首次展示用于缓解疼痛 （18）。像电能和磁能一样，声能似乎也通过调节神经元的可塑性来改善情绪。自 2020 年以来，针对慢性疼痛、痴呆、癫痫、创伤性脑损伤和抑郁症的人体研究加速，希望 TUS 将证明是一种成本相对较低的治疗方法，具有良好的安全性 （19）。

尽管非侵入性脑刺激方法可能很昂贵，但随着协议的不断完善和技术的发展，它们的经济性可能开始具有竞争力，特别是当缺勤和其他形式的生产力损失被考虑在内时。更广泛的采用可能会导致完全不同的范式。Lisanby说，在患者已经忍受了大量痛苦之后，临床医生不会在急性期治疗抑郁症，而是会实施预防策略。也许脑刺激可以与药物和认知疗法相结合进行，就像医生通过改变生活方式、药物和饮食来管理心血管风险一样——所有这些都是根据个人需求量身定制的。“当你想到它时，”她说，“你真正想要应对抑郁症的方式是通过预防。考虑到美国的自杀率几十年来一直没有下降，尽管有新的抗抑郁药，但最新形式的脑刺激的潜在缓解速度，Lisanby补充说，可能会产生不亚于“变革性和挽救生命”的改变。