精准癌症治疗新策略：尝试一切

癌症的发生本质上还没有完全理解，但医学已经取得了很多进步，尤其是根据各种理解发展的药物已经不少。但是对于特定患者，在治疗过程中仍然非常让人困惑。特别是患者根据目前精准医学的策略，根据肿瘤的类型和基因突变特征，使用的药物出现耐受的情况。许多患者处于无药可用的尴尬境地。另外，目前肿瘤治疗药物毕竟总种类有限，何不针对特定患者的肿瘤对这些药物进行尽可能地筛选。甚至我们设想，如果有可能，对某些非肿瘤药物，例如代谢性药物进行复方测试。也许能给患者提供更合理更精准的治疗方法。

以上属于个人看法

凯文·桑德（Kevin Sander）的治疗选择已经全部用完，但血癌复发了。干细胞移植将为长期生存提供最佳机会，但要获得手术资格，他首先需要缩小肿瘤的范围，这似乎是一个不可逾越的目标，因为连续的治疗都未能控制疾病。

作为最后一次掷骰子，他参加了一项具有里程碑意义的临床试验。该研究由维也纳医科大学的血液学家Philipp Staber领导，正在探索一种创新的治疗策略，其中药物在患者自身的癌细胞上进行测试，并在体外培养。

2022 年 2 月，研究人员在桑德癌症中生长的细胞上尝试了 130 种化合物——基本上是尝试了他们可以使用的一切，看看什么可能有效。

一种选择看起来很有希望。它是一种被批准用于治疗甲状腺癌的激酶抑制剂，但它很少（如果有的话）用于桑德患有的罕见淋巴瘤亚型。医生给他开了一种包括药物在内的治疗方案，它奏效了。癌症消退，使他能够接受干细胞移植。从那以后，他一直处于缓解状态。“我现在更自由了，”住在奥地利滨湖波德斯多夫的38岁采购经理桑德说。“我不再害怕死亡了，”他补充道。“我试着享受我的生活。”

他的故事证明了这种密集和高度个性化的药物筛选方法，被称为功能精准医学。像所有精准医学一样，它旨在将治疗与患者相匹配，但它与主导该领域的基因组学指导范式不同。临床医生不是依靠遗传数据和对肿瘤生物学的最佳理解来选择治疗方法，而是把他们得到的所有东西都扔在实验室的癌细胞上，看看有什么能坚持下去。

The future of precision cancer therapy might be to try everything (nature.com)

但是，它有时缺乏优雅，但它可以在结果中弥补：在试点研究中，Staber和他的同事发现，与标准治疗的经验相比，超过一半的血癌患者在功能性药物测试的指导下享有更长的缓解期1,2.对基因组导向方法的大规模测试表明，这些技术对某些癌症非常有效，但它们最多只能使10%左右的患者受益3.Staber和他的团队的最新试验是第一个将功能和基因组指导的方法与标准病理学和医生直觉指导的治疗方法进行头对头比较的试验。

“这将是一项非常强大的研究，它可能会证明这些功能测定的效用，”马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所的血液学家Anthony Letai说，他是功能精准医学协会的主席，该协会成立于2017年，旨在推动该领域的发展。而且，如果轶事报告可以作为任何迹象，那么尝试一切的策略似乎会带来有意义的改善，即使肿瘤的基因序列没有提供可操作的信息，就像桑德的情况一样。

世界各地的公司已经在提供这种个性化的药物测试服务。但该战略的支持者仍有很多东西需要证明。虽然筛选一堆药物的概念看起来很简单，但用于在体外培养癌细胞的方法在技术上要求很高，耗时且成本高昂。

对于生活在体内复杂环境中的实体瘤来说，这些挑战尤为严峻;复制这些条件绝非易事。研究人员正在尝试截然不同的方法，从在小鼠和鸡胚胎中培养肿瘤样本到培养精心设计的类器官，甚至在肿瘤仍在患者体内时向肿瘤输送无限量的各种药物。

在成本和规模方面，弄清楚什么是可行的，什么是实用的，这并不容易。但势头正在增长，华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的癌症生物学家克里斯托弗·坎普（Christopher Kemp）说。“这是一场革命。患者要求这种方法。

幕后花絮

沿着一条长长的走廊，在一组橘色的门之外，是维也纳医科大学的Vivi-Bank。作为“可行生物样本库”的缩写，房间里摆满了液氮杜瓦瓶，每个都含有冷冻淋巴瘤样本。

当外科医生从癌性淋巴结中提取活检时，他们通常会将组织浸入甲醛中，为标准病理分析做准备。然而，这会杀死细胞，使它们对功能测试毫无用处。因此，为了进行药物筛查，Staber 和血液病理学家 Ingrid Simonitsch-Klupp（共同监督 Vivi-Bank）不得不说服他们的外科同事改变他们的方式，保持组织的活力并快速将其送去处理和储存。“新鲜组织是最重要的，”Simonitsch-Klupp说。

其中一些组织到达Staber的实验室，研究人员使用刀，镊子和尼龙过滤器将细胞分解，形成浆液以分布在386孔板上。在每口井中，他们测试不同的药物化合物——化疗药物、酶靶向药物、免疫调节疗法等。经过一夜的潜伏，实验室测试揭示了哪些药物对癌症有活性，哪些没有。

然后，一组临床医生（称为分子肿瘤委员会）使用这些信息为每位患者确定最合适的治疗方案。

一些小组报告说，这种一般方法取得了成功。例如，在赫尔辛基大学的一项试验中，研究人员发现，白血病细胞的个体化药物筛选比基因组分析更快地提供信息结果，也产生了令人印象深刻的临床反应4.在 29 名难治性急性髓系白血病 （AML） 患者中，17 人对药物筛选知情疗法有反应并进入缓解期。

同样，杰克逊密西西比大学医学中心的放射科医生坎迪斯·霍华德（Candace Howard）和她的同事去年发表了一项研究，表明，当化疗方案以实验室测试为指导时，侵袭性脑肿瘤患者的寿命比仅由医生直觉指导的治疗时间更长5— 每年的医疗保健成本较低6.

“它更便宜，更有效，”西弗吉尼亚州亨廷顿马歇尔大学的细胞生物学家Jagan Valluri说，他与他人共同创立了一家名为Cordgenics的公司，该公司也位于亨廷顿，将霍华德试验中使用的检测方法商业化。

功能性药物测试并不是一个新想法。它在二十世纪后期被癌症研究人员所接受，但很快就失宠了——这主要是由于当时检测方法的局限性和抗癌药物的有限。技术进步和扩大的药典改变了这一局面。然而，与大多数基于实验室的测试系统一样，必要的设备可能很昂贵，并且需要训练有素的人员来操作。

西班牙巴塞罗那大学（University of Barcelona）的生物化学家琼·蒙特罗（Joan Montero）认为，这是一个很大的局限性，因为它阻碍了功能性精准药物测试的广泛实施，尤其是在资源匮乏的环境中。为了应对这些挑战，Montero和他的同事们一直在开发廉价和便携式的微流控设备，用于快速、现场测试癌细胞7.

然而，他们的微流控平台距离实际使用还有数年时间。它可能只指导某些类型癌症的治疗。这是因为为针对血癌定制疗法而开发的方案并不总是适用于乳腺癌、肺癌、肝脏和其他器官系统的实体瘤。

实体瘤活检通常产生较低的细胞计数，在药物筛选之前需要额外的步骤来培养细胞。此外，实体瘤与周围环境中的健康细胞有复杂的相互作用，这意味着模型应该更加复杂。

成长的烦恼

第一个挑战仍然是培养足够的肿瘤组织进行测试。澳大利亚悉尼儿童医院（Sydney Children's Hospital）的儿科神经肿瘤学家大卫·齐格勒（David Ziegler）已着手为大约1000名患有高危癌症的儿童进行个体化药物筛查，作为该国零儿童癌症计划的一部分。但是在试点测试中，他和他的团队发现，在实验室条件下工作几天后，多达五分之一的患者样本要么根本没有癌细胞，要么癌细胞被正常健康的细胞所超越8.研究人员很快学会了通过成像、细胞分析或基因分析来检查肿瘤细胞的培养物，然后再对它们进行药物测试。

原则上，来自实体瘤的细胞培养物可以接受与血癌相同的测试。但越来越多的研究团队正在制作复杂的结构，称为类器官，以进行测试。这些患者衍生的 3D 组织模型——通过在专门的支架中生长肿瘤样本数周而制成——旨在复制肿瘤的复杂组织结构，从而更准确地表示医生希望治疗的癌症。

“我们希望将肿瘤细胞置于尽可能接近它们在体内生长的环境中，”加州大学洛杉矶分校的癌症生物学家Alice Soragni说。

该过程可能会使获取药物敏感性数据的时间线增加数周。但额外的努力和时间投入是值得的，华盛顿州博塞尔的SEngine Precision Medicine的联合创始人兼首席执行官Carla Grandori说。

在临床验证研究中，Grandori和她的SEngine同事发现，使用类器官的药物筛选结果与患者结果一致，准确率约为80%。这些发现尚未公布，但该公司 - Kemp是其创始人之一 - 在过去一年中发布了病例报告，描述了患有难以治疗的癌症的人，他们在似乎没有治疗选择后，通过类器官药物测试找到了意想不到的有效补救措施9,10.

西雅图华盛顿大学医学中心的妇科肿瘤学家海蒂·格雷（Heidi Gray）治疗了其中一名患者，一名患有卵巢癌的妇女。“她的反应绝对是我见过的最好的反应之一，”她说。他们尝试的药物通常用于治疗白血病，但它帮助击退了这名妇女的卵巢肿瘤一年多，使她能够旅行并与亲人一起享受宝贵的时光，然后最终屈服于这种疾病。“我们极大地改善了她的生活质量，”格雷说，“如果没有这项测试提供的知识，这就不会发生。

更有效率的模型

为了测试针对更现实的癌症系统的药物，一些研究人员选择研究植入新鲜肿瘤标本的小鼠，这种模型系统被称为患者来源的异种移植物。

这些个性化的“化身”曾被誉为癌症治疗领域的下一件大事。但很快就发现，许多肿瘤不会在小鼠体内生长，异种移植物的药物筛选需要很长时间才能提供及时的建议，而且这种方法的成本非常高，通常超过5万美元——超出了大多数患者和医疗保健系统的承受能力。

“它太慢了，太贵了，而且不够强大，”马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学家David Sidransky说，他是Champions Oncology的联合创始人，Champions Oncology是异种移植模型的领先开发商，总部位于新泽西州哈肯萨克。

尽管一些制药公司继续使用异种移植物进行研究，并且一些肿瘤学家认为在某些情况下，它们可以为患者护理提供信息，但在大多数情况下，研究人员已经远离小鼠进行临床功能测试。有些人已经转移到其他生命系统。

加拿大多伦多Sunnybrook医院的癌症生物学家Hon Leong和他的同事设计了一种系统，用于对发育中的鸡胚胎培养的肿瘤活检样本进行药物筛查。Leong说，这种方法既快速又便宜，使研究人员能够在几周内评估不同的药物选择，而不是小鼠所需的几个月。

在正在进行的针对已经扩散到身体其他部位的晚期乳腺癌和肾癌的试验中，Leong和他的团队成功地使用鸡胚系统来识别将从免疫疗法中受益的个体。Leong说，这些是当今最有效的癌症治疗方法之一，也是很少有其他化身系统能够准确评估的药物类别。

另一种方法来自英国格拉斯哥大学的发育生物学家罗斯·凯根（Ross Cagan），他使用基因组测序和基因工程在定制的果蝇中重现患者肿瘤的独特特征。这涉及引入突变形式的促癌基因或合并限制癌症抑制基因的序列——通常总共有 5 到 16 个改变。然后，用含有各种药物的食物喂养苍蝇可以揭示抑制癌症生长的治疗方案，要么直接作用于肿瘤细胞，要么以间接阻碍癌症进展的方式影响动物的生物学。

这就是凯根和他的同事们如何确定一种新的三药混合物 - 包括淋巴瘤治疗，血压药物和关节炎疗法 - 当给患有罕见唾液腺肿瘤的男性服用时，有助于稳定癌症一年11.在另一个案例中，涉及一名患有侵袭性结肠癌的男性，使用苍蝇化身指导团队将黑色素瘤药物与骨骼强化剂一起使用，导致肿瘤显着缩小，临床反应持续了近一年12.伦敦一家名为Vivan Therapeutics的生物技术初创公司现在以每位患者15,000美元的价格提供这种定制的苍蝇制作和药物筛选服务。

然而，任何模型都不可避免地具有生物学局限性，因此一些研究人员选择完全取消动物替身或细胞复制品。取而代之的是，他们开发了可植入设备，允许临床医生直接在患者肿瘤上测试药物 - 并且在癌症仍在体内时这样做。

去年，波士顿布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的生物工程师奥利弗·乔纳斯（Oliver Jonas）和他的同事们证明了这种策略在肺病患者中的可行性13和大脑14癌症。在小型试验中，外科医生在人们接受癌症切除手术时将微小的药物释放装置插入肿瘤中，每个装置都装有多达12种药物的纳剂量。在手术过程中，药物从米粒大小的装置中的单独储液器流入周围组织。

然后在手术结束时将这些组织连同设备本身一起取出，随后检查药物作用的分子指标。到目前为止，收集到的数据尚未用于指导治疗，但回顾性分析暗示了潜在的益处。两家公司——总部位于波士顿的Kibur Medical（由Jonas共同创立）和总部位于西雅图的Presage Biosciences——现在正在开发这种原位药物测试平台。

抉择机会

检测的治疗预测仅与患者获得推荐药物的能力一样好 - 而且，当这些药物是昂贵的癌症药物，尚未被批准用于预期用途时，成本和保险报销可能会成为障碍。

帕梅拉·贝克尔（Pamela Becker）是加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城癌症中心的血液学家，在尝试开具多发性骨髓瘤和其他血癌患者的测定指导治疗试验中发现的药物时，遇到了其中一些问题。“我无法得到我的首选，”她说。贝克尔不得不沿着建议清单走下去，最终找到了可以被保险覆盖的药物。

另一个财务障碍仍然是功能测试本身的报销。在美国，1996年颁布的一项官方政策将药物敏感性检测归类为“实验性”，使其没有资格获得联邦政府针对老年人的大型健康保险计划Medicare的承保范围。因此，改变报销规则将需要扭转几十年来的决定，位于佐治亚州约翰斯克里克的功能精密诊断独立顾问布鲁斯·耶格尔（Bruce Yeager）说，这是一个额外的障碍，这意味着“我们不是从中立的角度开始的”，他说。“我们从消极情绪开始。”

打击此类政策和根深蒂固的做法取决于令人信服的临床数据的可用性。但是，当医疗机构不具备功能性药物测试能力时，积累此类数据可能具有挑战性。这有点像第22条军规，Letai说。“但这种循环将在未来几年内打破，”他说，“然后我认为你会看到这些策略的一种非线性采用，因为对它们的力量和需求是如此之大。

功能测试策略甚至可能适用于癌症领域以外的疾病。例如，在囊性纤维化中，由直肠或肠道组织制成的类器官模型开始帮助临床医生为没有资格接受任何批准治疗的罕见致病突变患者找到有效的药物治疗方案。“这很有意义，”荷兰乌得勒支大学医学中心的囊性纤维化研究员杰弗里·比克曼（Jeffrey Beekman）说，他是这种方法的先驱。

许多癌症研究人员也有同样的感觉，现在他们只需要向更广泛的医学界证明这一点。因此，所有的目光都集中在Staber和他的随机试验上，研究人员预计，这将大大有助于说服临床医生，基因组学并不是个性化护理的全部和最终目的。密西西比大学放射科医生霍华德说：“范式转变可能对人们构成威胁，但它不应该具有威胁性。它只是我们对抗疾病的武器库中的另一种工具。