GLP-1受体激动剂抗炎症作用

炎症是一切疾病共同的病理生理学基础，理论上抗炎症药物具有及其广谱疾病治疗潜力，为什么抗炎症治疗并没有成为百病神药。虽然我们有许多效果非常好的抗炎症药物，基本类型有激素和非激素两类。但是这些抗炎症药物也具有比较强副作用，例如免疫抑制作用，增加细菌感染机会，长期使用破坏身体稳态平衡等问题。理论上只要找到安全可长期使用的抗炎症药物，则能实现众炎症疾病同治的目标。如果有安全性强可以长期使用的抗炎症药物，对于许多炎症相关疾病，包括代谢综合征等慢性疾病，则会产生颠覆性影响，因为这种药物可能具有多靶点效应，出现多病同药的现象。新型减肥药物GLP-1受体激动剂是否会成就这种神奇，我们拭目以待。

Obesity drugs have another superpower: taming inflammation (nature.com)

最新一代的抗肥胖药物因其在治疗糖尿病和减轻体重方面的有效性而风靡全球。但这些药物也有一个鲜为人知的超能力：抑制炎症的能力。

包括Mounjaro和Wegovy等品牌名称的药物被归类为GLP-1受体激动剂。有证据表明，这类药物可以减少肝脏，肾脏和心脏的炎症。这些药物甚至似乎可以减轻大脑中的炎症，导致科学家们希望这些化合物可用于治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，这两种疾病都以脑部炎症为特征。最近的综述1列出了 20 多项临床试验，这些试验正在探索这些药物作为这两种疾病的治疗方法。

Kopp KO, Glotfelty EJ, Li Y, Greig NH. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and neuroinflammation: Implications for neurodegenerative disease treatment. Pharmacol Res. 2022 Dec;186:106550.

“下一代药物可以更有针对性地减少我们已经确定的这些新的炎症途径，”加拿大多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）说，他与人合著了一项研究2调查这些药物如何抑制炎症，这是上个月发表的。“也许它们会更有效。”

全身效应

GLP-1受体激动剂包括semaglutide，作为Wegovy销售用于肥胖症，Ozempic作为治疗糖尿病，tirzepatide作为Mounjaro销售，Zepbound用于肥胖症。这些药物模仿一种叫做胰高血糖素样肽1（GLP-1）的肠道激素，除了控制血糖水平外，它还作用于大脑抑制食欲。但是，过去几年中做出的许多发现表明，这种激素及其模拟物能够平息由免疫细胞和免疫系统化学物质的冲击引起的炎症。

在一项实验中，一种名为利拉鲁肽的GLP-1受体激动剂缓解了脂肪肝小鼠的肝脏炎症3.在一项针对人类的初步研究中也观察到了类似的效果4.在小鼠的其他实验中，利拉鲁肽在肾脏中显示出抗炎潜力5和心脏6.GLP-1本身可以减少肥胖和糖尿病小鼠脂肪组织中的炎症7.

“我们从动物研究和人类研究中知道，GLP-1似乎几乎可以减少任何地方的炎症，”德鲁克说。

药物引发的体重和血糖降低可能有助于控制炎症。但一些药物的抗炎作用甚至在实现有意义的减肥之前就开始了。这就是为什么科学家认为有一种单独的机制在起作用。

德鲁克和他的同事们注意到了一个潜在的线索：GLP-1的受体在许多组织的免疫细胞中是稀缺的，但在大脑中却很丰富，在这些组织中，激素及其模拟物可以减少炎症。为了测试神经系统的作用，德鲁克的团队首先在小鼠中诱导全系统炎症。

“多种GLP-1药物使这些小鼠变得更好并减少了炎症，”德鲁克说。但是，当研究人员使用遗传方法或药物来阻断动物大脑中的GLP-1受体时，GLP-1药物不再能减少多个组织的炎症。研究结果于2023年12月发表在《细胞代谢》杂志上2.

这篇论文通过证明，至少在小鼠中，药物的抗炎作用是直接通过GLP-1受体实现的，并由大脑介导，马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院的药理学家Nigel Greig说。他指出，以前的研究8已经确定，只有少量的这些药物可以真正进入大脑。“大脑进入如此之低是相当了不起的，但它对于全身和大脑内的抗炎作用非常重要，”格雷格说。

GLP-1药物的抗炎能力有望治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。两者的特征都是神经炎症，目前疗法无法有效靶向。在这两种疾病中，病理蛋白 - 例如阿尔茨海默氏症中的β-淀粉样蛋白和帕金森氏症中的α-突触核蛋白 - 与大脑中的某些受体相互作用，诱导引起炎症的一系列事件。

过度的炎症会导致疾病，Greig说。但他指出，GLP-1受体激动剂似乎有能力击退大脑中的炎症，以便重要的过程，如新神经元的诞生，可以继续发生。

在一项临床试验中，一种名为艾塞那肽的GLP-1受体激动剂比安慰剂更能改善帕金森病患者的运动能力8.一项试验现在正在评估更多帕金森氏症患者的药物，并将于今年结束。与此同时，至少有两项临床试验正在测试索马鲁肽作为早期阿尔茨海默病的治疗方法。

巴西里约热内卢奥斯瓦尔多克鲁兹研究所炎症实验室的生物学家Vinicius de Frias Carvalho说，这些药物的抗炎作用也可能有助于提高它们对糖尿病和肥胖症的有效性。他说，这两种情况“也是炎症性疾病”。索马鲁肽的抗炎作用可能在最近成为头条新闻的效果中发挥作用：该药物为肥胖症患者提供强大的心血管疾病保护。

Greig说，使用GLP-1药物治疗炎症相关疾病可能会进一步扩大，特别是考虑到这些药物没有明显的副作用。“有很多系统性疾病都有炎症成分，”他说。他说，只有在没有有效治疗方法的情况下，尝试治疗这些疾病的药物才有意义。