研究人员使用蛋白质结构预测工具AlphaFold来识别数十万种潜在的新分子，这可能有助于开发新型抗抑郁药。该研究首次表明，AlphaFold预测（只需按一下按钮即可获得）对于药物发现与实验衍生的蛋白质结构一样有用，后者可能需要数月甚至数年才能确定。

这一发展推动了AlphaFold的发展，AlphaFold是由伦敦的DeepMind开发的人工智能（AI）工具，它改变了生物学的游戏规则。公共的AlphaFold数据库包含几乎所有已知蛋白质的结构预测。与疾病有关的分子的蛋白质结构在制药工业中用于识别和改进有前途的药物。但一些科学家开始怀疑AlphaFold的预测是否能代替寻找新药的黄金标准实验模型。

“AlphaFold是一场绝对的革命。如果我们有一个好的结构，我们应该能够将其用于药物设计，“瑞典乌普萨拉大学的计算化学家Jens Carlsson说。

AlphaFold 怀疑论

加州大学旧金山分校（University of California， San Francisco）的药物化学家布莱恩·绍伊切特（Brian Shoichet）说，将AlphaFold应用于寻找新药的努力遭到了相当大的怀疑。“有很多炒作。每当有人说'某某将彻底改变药物发现'时，就会引起一些怀疑。”

Shoichet统计了十多项研究，这些研究发现，当AlphaFold的预测用于识别蛋白质-配体对接的建模方法中的潜在药物时，其用处不如通过实验方法（如X射线晶体学）获得的蛋白质结构有用。

这种方法在药物发现的早期阶段很常见，涉及模拟数亿或数十亿种化学物质如何与靶蛋白的关键区域相互作用，以期识别改变蛋白质活性的化合物。以前的研究倾向于发现，当使用AlphaFold预测的结构时，这些模型在挑选已知与特定蛋白质结合的药物方面很差。

由北卡罗来纳大学教堂山分校的结构生物学家Shoichet和Bryan Roth领导的研究人员在检查与已知药物有关的两种与神经精神疾病有关的蛋白质的AlphaFold结构时得出了类似的结论。研究人员想知道，与实验结构的微小差异是否可能导致预测的结构错过某些与蛋白质结合的化合物，但也使它们能够识别出同样有希望的不同化合物。

为了验证这一想法，该团队使用这两种蛋白质的实验结构来虚拟筛选数亿种潜在药物。一种蛋白质，一种感知神经递质血清素的受体，以前使用冷冻电子显微镜测定。另一种蛋白质的结构，称为σ-2受体，已使用 X 射线晶体学绘制。

药物差异

他们使用从AlphaFold数据库中摘取的蛋白质模型运行相同的筛选。然后，他们合成了数百种最有前途的化合物，这些化合物被预测和实验结构鉴定出来，并在实验室中测量了它们的活性。

具有预测和实验结构的筛选产生了完全不同的候选药物。“没有两个相同的分子，”Shoichet说。“他们甚至都不像。”

但令研究小组惊讶的是，两组的“命中率”——实际上以有意义的方式改变蛋白质活性的标记化合物的比例——几乎相同。AlphaFold结构确定了最有效激活血清素受体的药物。迷幻药LSD部分通过这种途径起作用，许多研究人员正在寻找具有相同作用的非致幻化合物，作为潜在的抗抑郁药。“这是一个真正的新结果，”Shoichet说。

预测能力

在未发表的研究中，Carlsson的团队发现，AlphaFold结构擅长识别一类称为G蛋白偶联受体的抢手靶标的药物，其命中率约为60%。

Carlsson说，对预测的蛋白质结构有信心可能会改变药物发现的游戏规则。通过实验确定结构并非易事，许多潜在目标可能不会屈服于现有的实验工具。“如果我们能按下按钮，得到一个可以用于配体发现的结构，那将是非常方便的，”他说。

Shoichet和Roth的团队选择的两种蛋白质是依赖AlphaFold的良好候选者，加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的结构生物学家Sriram Subramaniam说。相关蛋白质的实验模型 - 包括药物与它们结合的区域的详细图谱 - 很容易获得。“如果你把牌堆叠起来，AlphaFold就是一个范式的转变。它改变了我们做事的方式，“他补充道。

“这不是灵丹妙药，”薛定谔（Schrödinger）的治疗研发总裁Karen Akinsanya说，薛定谔是一家位于纽约市的药物软件公司，正在使用AlphaFold。预测的结构对某些药物靶点有帮助，但对其他药物靶点没有帮助，而且并不总是清楚哪种结构适用。一项研究显示，在大约10%的情况下，AlphaFold认为高度准确的预测与实验结构有很大不同3发现。

即使预测的结构可以帮助识别先导化合物，通常也需要更详细的实验模型来优化特定候选药物的特性，Akinsanya补充道。

大赌注

Shoichet同意AlphaFold预测并不是普遍有用的。“有很多模型我们甚至没有尝试，因为我们认为它们太糟糕了，”他说。但他估计，在大约三分之一的情况下，AlphaFold 结构可以启动一个项目。“与实际走出去获得新结构相比，你可以将项目推进几年，这是巨大的进步，”他说。

这是DeepMind在伦敦的药物发现衍生公司Isomorphic Labs的目标。1 月 7 日，该公司宣布了价值至少 8250 万美元的交易，如果达到业务目标，则高达 29 亿美元，将代表制药巨头诺华和礼来公司使用 AlphaFold 等机器学习工具寻找药物。

该公司表示，这项工作将得到新版本AlphaFold的帮助，该版本可以预测蛋白质与药物和其他相互作用分子结合时的结构。DeepMind尚未透露何时或是否会像早期版本的AlphaFold那样向研究人员提供更新。一款名为 RoseTTAFold All-Atom 的竞争工具2将很快由其开发人员提供。

科学家说，这些工具不会完全取代实验，但它们帮助寻找新药的潜力不应被忽视。“有很多人希望AlphaFold做所有事情，很多结构生物学家想找到理由说我们仍然需要，”Carlsson说。“找到合适的平衡点是很困难的。”