一种称为调节性T细胞的抑制性免疫细胞在帮助肌肉适应运动方面起着关键作用，保护肌肉线粒体细胞器免受体力活动期间产生的促炎因子介导的损伤。

慢性炎症是许多现代疾病的基础，包括心血管疾病、肥胖症、2 型糖尿病、神经退行性疾病和癌症。身体活动和锻炼（有意识的身体活动）可以改善这些情况。例如，在达到推荐活动目标的人类中，全因死亡风险降低了 20%，并且这种改善被更高水平的身体活动放大，最高可达最低水平的 10 倍。尽管有大量证据表明身体活动和运动对健康和疾病状态下的许多组织有益，但支撑运动诱导适应的细胞和分子机制仍然不明确。

骨骼肌是运动和运动表现的执行器，在调节有机体代谢稳态中也起着关键作用。耐力运动是骨骼肌的一种短暂的机械代谢应激，其表现为肌肉结构和中间代谢相关基因的表达增加，尤其是线粒体中的氧化反应。免疫调节也是运动反应的一个组成部分。然而，自 100 多年前首次描述运动后白细胞增多症  以来，运动诱导的免疫调节研究一直局限于循环因子的测量。除了炎症发生的事实外，对肌肉本身内运作的免疫过程知之甚少。

肌肉损伤的实验模型会诱导协调的多细胞炎症反应，然后是一段时间的组织修复。在稳定状态下，骨骼肌中含有少量 Foxp3CD4 调节性 T 细胞 （Treg) 。在受伤的肌肉中，Treg克隆扩增并协调从促炎到促修复过程的转变。 诱导的 Treg 耗竭或 Treg减弱白细胞介素-33 （IL-33） 基质细胞生成与年龄相关的下降导致的扩增会损害这种转变，导致肌生成减少和纤维化增加。Treg显示对外周血运动的双相反应。然而，目前尚不清楚运动是否能促进 Treg 的动员和增殖在骨骼肌中或是否 Treg需要支持运动的益处。

对急性和慢性运动模型的多管齐下的评估使我们能够证明 Treg 调节运动引起的肌肉炎症、代谢重编程和性能增强的作用。这些发现突出了 Treg调节是细胞和分子适应的显着组成部分，支持运动的益处。

Regulatory T cells shield muscle mitochondria from interferon-γ–mediated damage to promote the beneficial effects of exercise | Science Immunology

虽然运动对健康的益处与免疫系统的激活有关，但过度训练导致的免疫失调往往与对人类健康和运动表现的不利影响有关。然而，在运动过程中调节有益和有害炎症的免疫因素尚不完全清楚。在《科学免疫学》上，Langston 等人报道了一种以前未知的免疫细胞作用，称为调节性 T（Treg） 细胞在运动适应中，并证明 Treg细胞抑制炎症，保护线粒体细胞器免受称为细胞因子的破坏性促炎分子的侵害。

Treg细胞是免疫细胞的一个特殊亚群，称为T细胞，可抑制其他免疫细胞以抑制炎症和人体自身蛋白质的自身免疫靶向。如果 Treg细胞缺失或有功能缺陷，这可能导致免疫调节的灾难性失败和由于宿主自身器官的免疫攻击而死亡。Treg细胞是已知的通过一种叫做双调蛋白的蛋白质来协调肌肉修复，这种蛋白质可以刺激肌肉干细胞的功能。除了这些细胞执行的复杂生理功能之外，Langston及其同事现在表明，运动会增加骨骼肌中Treg细胞的数量，可抑制炎症并促进代谢和功能适应。

作者提供了令人信服的证据，证明Treg细胞抑制特定免疫细胞，这些免疫细胞能产生一种称为干扰素-γ （IFN-γ） 的促炎细胞因子。Langston 等研究了静息（久坐）和运动的小鼠，这些小鼠经过基因改造，能够特异性地缺失 Treg细胞。使用该系统，作者证明，在没有 Treg细胞的情况下，运动肌肉中产生 IFN-γ 的各种免疫细胞类型数量增加（图 1）。IFN-γ在这些 Treg细胞耗竭小鼠表达增加，刺激IFN-γ介导的信号通路，而不是通常由运动诱导的代谢和血管形成通路。这种过度增强的IFN-γ信号导致线粒体缺陷，包括肿胀、结构完整性受损和能量产生所需的成分的损失。

图1 |运动期间的保护性免疫细胞反应。Langston 等人来自小鼠的报告数据显示，称为调节性 T （Treg）细胞可以保护线粒体细胞器在运动过程中免受损伤。Treg细胞存在于久坐（静息）肌肉样本中。作者报告说，在缺乏这些细胞的小鼠中，在运动过程中，释放促炎蛋白IFN-γ的各种免疫细胞（CD4 T细胞，CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞）的数量增加。这种IFN γ会损害线粒体，导致肿胀和其他损害细胞器功能的改变。如果存在Treg细胞，它们会抑制释放IFN-γ的免疫细胞并降低这些细胞的数量，从而保护线粒体免受损伤。

IFN-γ在这些效应中的核心作用是通过抗体介导的IFN-γ中和来证明的，这改善了运动表现（例如能够花更长的时间跑步）并增强了Treg-耗尽的线粒体功能的小鼠。此外，使用肌肉中特别缺乏 IFN-γ 受体 （IFNγR1） 的小鼠证明了 IFN-γ 信号传导对肌肉的直接影响。与具有受体的小鼠相比，IFNγR1缺陷小鼠的运动表现有所改善，电子传递链复合物的表达增加。

除了使用工程小鼠外，作者还使用了靶向蛋白CD25的抗体来消耗Treg细胞。尽管这种方法有效地耗尽了 Treg表达 CD25 的细胞，Treg细胞缺乏CD25的细胞（可能是代偿性的）导致Treg细胞总数与对照小鼠的细胞相比。这一观察结果引发了关于Treg细胞缺乏 CD25 的细胞。作者的研究结果表明，这种 Treg细胞不具备促进肌肉运动适应的功能能力。另一种解释是 Treg缺乏 CD25 的细胞具有功能，但 CD25 特异性抗体治疗导致的肌肉对运动的适应缺陷可能归因于表达 CD25 的不同细胞群的耗竭。一种称为第 2 组先天淋巴细胞 （ILC2） 的免疫细胞是一种潜在的候选细胞。

ILC2 是免疫细胞，缺乏识别称为抗原的蛋白质片段的受体，这些片段是免疫系统识别特定蛋白质所必需的。这些免疫细胞由称为警报蛋白的蛋白质激活，这些蛋白质从应激组织或垂死细胞中释放出来，并为免疫系统启动组织修复提供“警报”4.ILC2 的标志是 CD25 和 2 型细胞因子（包括蛋白 IL-13）的高表达。ILC2 是健康和患病骨骼肌中 IL-13 的主要来源5.在耐力训练期间，IL-13促进代谢重编程，以驱动小鼠对运动的适应 - IL-13缺陷小鼠会失去这种条件反射反应。总的来说，兰斯顿及其同事的工作和以前的研究支持协调响应的模型Treg细胞和ILC2诱导运动肌肉的代谢变化，进而驱动肌肉适应，以满足长期运动训练中增加的能量需求。

Langston 等的研究中提出了几个有趣的问题。整个身体的Treg细胞耗尽，这引发了 Treg-介导的运动适应发生在肌肉局部或通过抑制全身炎症。这可以通过使用药物治疗来限制所有T细胞，包括Treg细胞，到称为淋巴结的组织，然后转移转基因的 Treg可以到达这些动物肌肉的细胞。

 运动结束后Treg细胞的招募速度出乎意料地快于毒素诱导的肌肉急性损伤，这表明负责募集 Treg细胞的蛋白质对运动和急性损伤的调节方式不同。定义肌肉 Treg负责调节对运动的复杂生理反应的衍生因子将导致 Treg细胞的工程化缺乏这些因素的细胞作为解决其中一些问题的一种方式。

Langston及其同事的发现为科学家提供了一个令人兴奋的机会，以促进他们对Treg细胞复杂性的理解在人体健康中，特别是在积极的生活方式中。研究结果不仅对运动中的免疫调节具有重要意义，而且还表明运动与标准疗法（如免疫调节类固醇）的结合可用于治疗自身免疫性和慢性炎症性疾病。