日本内田俊介(Miyata)是一名肾病学家，当他的患者的治疗方案用尽时，他知道需要做些什么。“肾脏炎症和纤维化可能危及生命，而且很少有针对肾病的药物可用。”他说：“所以20年前，我们决定自己制作一些。”纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是一种负责调节血栓形成的生命分子，它已经在制药业的目标列表上超过30年了。血栓形成、炎症和纤维化以及分解它们的机制与许多疾病有关，包括肾脏、肺、心血管疾病和肝病。患有炎症和纤维化的患者通常会恶化。管理这个过程可能会改变游戏规则。

A kidney disease drug helps fight cancer and ageing (nature.com)

2003年，内田俊介在内浦大学医学部担任肾脏病学和临床医学科学家，他对寻找能够抑制PAI-1功能的小分子产生了兴趣。当时只有少数小分子PAI-1抑制剂被报道，而PAI-1在生物功能上的研究仍处于起步阶段。内田俊介的实验室通过模拟人体PAI-1的结构，对化合物库进行虚拟筛选来寻找PAI-1抑制剂。这依赖于使用“对接”算法来预测两种结构之间的结合。在模拟了近225万个化合物的拟合后，他们最终发现了第一个目标化合物，他们将这种化合物标记为TM50071。TM5007对血栓形成的老鼠模型进行了初步研究，显示出希望——该化合物显著减少了血栓的形成。但它的效力太低，不能作为一种临床有用的治疗手段。内田俊介和他的团队继续改进该化合物以提高其效力，但旅程漫长。

在15年后，他们合成了超过1400种化合物，最终到达了TM5614，这是一种效力比原始药物高出3000倍的化合物。现在他们准备将这种化合物用于临床试验。干细胞相互作用随着TM5614的研制时间越长，内田俊介的团队对PAI-1生物学的理解也越来越深入。在分析其晶体结构时，他们了解到PAI-1与一种名为furin的蛋白质结合，这种蛋白质可以激活造血干细胞的释放，这些在骨髓环境的未成熟的细胞可以发展成血液细胞。当TM5614结合到PAI-1上的一个靶点时，它会激活furin，从而驱动这些干细胞的释放。

内田俊介的团队将这个想法带到了Hideo Harigae那里，他是一名血液学家兼日本东北大学医院院长，他看到了TM5614作为慢性髓性白血病（CML）辅助治疗的潜力。Harigae解释说：“CML是一种罕见的疾病。”“它是一种血液癌症，当造血干细胞中出现异常基因时就会发展起来。”早期关于PAI-1和癌症的研究主要集中在其在血栓形成和纤维蛋白溶解事件中的功能。虽然新发现暗示了它在各种癌症进展中的复杂作用，但从未有人报告过PAI-1在造血干细胞上的作用。CML患者通常接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗，这些药物作用于从CML干细胞分化出来的成熟CML细胞上。虽然TKIs提高了CML患者的生存率，但它们没有解决该疾病的根本原因。由于TKIs无法作用于定居于骨髓环境的CML干细胞，因此当停止治疗后癌症常常会复发。同时，长期使用TKI的成本高昂且可能带来致命的副作用。为了克服这个问题，内田俊介的团队提出了一个联合使用TKI和PAI-1抑制剂来治疗CML的策略。这个想法是使用像TM5614这样的PAI-1抑制剂将CML干细胞引诱出它们的骨髓环境。一旦这些细胞被释放出来，TKI就可以攻击暴露在外的细胞。

Miyata团队在CML小鼠模型上测试了这种联合疗法，发现骨髓中剩余的CML细胞数量显著减少，导致存活率更高。 在得出这一结果后，团队进行了早期和晚期II期临床试验3，其中33名患者每天服用TKI。那些在一年中每天服用TM5614的患者实现了更高的深度分子缓解率，这是TKI治疗的理想结果。

免疫检查点抑制剂。其他团队已经表明，在实体癌患者中，PAI-1的高表达水平与低生存率有关。但这种机制背后的原理尚不清楚。Miyata团队进一步发现，PAI-1可能诱导癌细胞表达了免疫检查点分子并抑制了抗肿瘤免疫反应。 免疫检查点分子（如程序性死亡-1（PD-1）及其配体（PD-L1）已成为癌症免疫治疗的热门靶点。尽管这些抑制剂不直接作用于癌细胞，但它们允许免疫T细胞保持活性并攻击癌细胞。尽管有希望，但抗PD-1/PD-L1的治疗效应仍然有限。“基于抗体的药物昂贵，免疫相关的副作用是一个严重的问题。”Miyata说：“需要一种组合药物，能够增加抗PD-1/PD-L1的应答率，副作用更少且成本更低。” Miyata团队已经证明，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌的小鼠模型中，TM5614可以抑制肿瘤生长并增强抗PD-1抗体的抗肿瘤反应。

在恶性黑素瘤的II期临床试验中，最初对 nivolumab（一种抗体药物）反应不佳的29名患者中的7人在与TM5614进行8周联合治疗后开始对该药产生反应4。 该团队现已安排了其他II期临床试验，以进一步确认TM5614对其他癌症的免疫检查点抑制作用。

意外发现 TM5614的发现展示了学术界转化医学的可能性。“过去，医学院主要进行生物研究，”Harigae说：“但时代已经变了。”他认为这一发展是学术研究实验室填补临床需求的努力。“制药公司没有开发我们需要的所有药物，”他说：“所以我们必须自己来做。” Miyata团队已在全国范围内和国际上进行合作，并与合同研究机构合作以加快研究进展。通过与美国伊利诺伊州西北大学科学家的合作，他们在2017年发现了PAI-1的另一个令人惊讶的作用。在美国印第安纳州的阿米什社区进行调查后，他们发现没有PAI-1基因的人平均比拥有该基因的人平均多活10年。

Miyata说，这一意外的发现只能通过全球学术合作和开放资源共享来实现他的团队所采用的方式。该团队目前正在探索将PAI-1抑制剂作为抗衰老药物的潜在用途。 “药物发现和开发非常具有挑战性，但也非常重要，”Harigae说：“我希望年轻研究者和医师科学家将来能跟随我们。”