氢分子医学分享 http://blog.sciencenet.cn/u/孙学军 对氢气生物学效应感兴趣者。可合作研究:sunxjk@hotmail.com 微信 hydrogen_thinker

博文

细胞核对线粒体稳态的调节作用 精选

已有 4997 次阅读 2023-8-20 08:38 |系统分类:海外观察

细胞核是遗传物质DNA的最主要存储部位,但是线粒体是容纳自己DNA并具有一定数量的具有功能的基因序列。每个线粒体DNA分子由16569个核苷酸构建而成与构建每个核基因组(nuDNA)拷贝所需的3亿个核苷酸形成鲜明对比。每个细胞中有数千个线粒体DNAmtDNA)拷贝,每个拷贝编码13种对细胞能量产生至关重要的蛋白质。因此,mtDNA的遗传完整性对于健康的细胞功能至关重要。然而,维持和复制mtDNA所需的蛋白质是由nuDNA编码的。古普塔等最近在《自然》撰文阐明nuDNA如何介导mtDNA的维持和调节,对人类疾病,生理学和进化产生影响。

古普塔及其同事最初专注于mtDNA的一个显着方面:每个细胞的高拷贝数。mtDNA拷贝数(mtCN存在一定变化血细胞中的低mtCN与一系列疾病的风险增加有关尤其是衰老相关疾病癌症2型糖尿病心脏病发作7.作者使用英国生物银行(一个大规模的公开遗传数据库)搜索与mtCN变异相关的因素。该小组发现,该队列中人与人之间近25%mtCN差异可归因于血细胞组成,可能反映了不同血细胞类型中不同的mtCN水平。在调整血细胞组成和其他协变量后,mtCN与先前报道的疾病之间的关联不再明显。相反,作者发现mtCN只是随着年龄的增长而减少。

接下来,Gupta等人进行了一项全基因组关联研究(GWAS),以确定与协变量校正mtCN变异相关的nuDNA变异。该分析揭示了以前未检测到的与mtCN相关的nuDNA变异(例如,位于MCAT基因中,该基因编码与线粒体代谢有关的蛋白质),并验证了现有的变异(例如nuDNA编码基因TFAM中的变异,该变异编码mtDNA复制所必需的蛋白质)。

mtDNA拷贝数高的自然结果是,在任何给定的细胞中,只有一些mtDNA拷贝可能含有感兴趣的突变。这种现象被称为异质性,具有临床意义,因为有害mtDNA突变的异质性被广泛认为会影响疾病的表现8.作者询问异质性是否可以解释为什么,尽管近200人中有1人携带致病mtDNA变异。9,每 5000 人中只有1人表现出相关疾病

他们研究了携带描述良好的有害mtDNA变异的人的临床特征,包括核苷酸位置3243(称为m.3243A>G)的突变,这可能导致MELAS综合征 - 一种影响神经和肌肉的破坏性线粒体疾病。他们发现,在低异质性(意味着低比例的mtDNA拷贝在单个细胞中携带突变)携带有害m.3243突变的个体表现出中等疾病特征,如视力和听力受损。这些发现与这些变异的剂量敏感作用模式一致,并强调低异质性mtDNA变异可能导致中间疾病。

接下来,作者通过评估两个大型队列(来自英国生物银行和美国一个名为All of Us的存储库)的兄弟姐妹 - 兄弟姐妹和亲本 - 后代对之间的异质水平之间的关系,研究了mtDNA变异如何以及何时遗传,总计超过25人。该分析揭示了异质mtDNA变异产生的两种特征和不同方式。单核苷酸变异主要在出生后获得,并随着时间的推移而积累 - 特别是在70岁之后。相比之下,mtDNA的插入和缺失主要是母系遗传的,并在兄弟姐妹之间共享,并且通常不会随着年龄的增长而积累。

然后古普塔等进行了另一个GWAS,以寻找nuDNA变异与异质性之间的关联。他们鉴定了许多与异质剂量相关的nuDNA变异,包括参与核苷酸代谢和mtDNA复制和维持的基因。有趣的是,他们发现很少有基因与异质性的存在与否(而不是其剂量)显着相关。这反对这些变异与异质性相关的可能性,因为它们导致mtDNA突变率升高。相反,作者提出,这些变异使得特定长度的母系遗传mtDNA分子更有可能通过复制得以保存。

在队列中发现的最常见的异质性是在位置m.302,它获得不同长度的插入和删除,产生长度异质。有趣的是,已知mtDNA的这个区域在控制mtDNA复制和转录速率方面发挥作用。11与此一致,Gupta及其同事发现m.302的异质性与mtCN密切相关。这些观察结果指出了mtCN调控的双管齐下模型(图1),首先,通过nuDNA,通过与mtDNA维持和复制相关的基因变异(称为反式调节),其次,通过mtDNA,通过m.302(顺式调节)等位置的异质变异。

图片1.png 

1 |双重控制称为线粒体的细胞器中的DNA拷贝数。 a, 古普塔等.3报告线粒体DNAmtDNA)中的母系遗传变异可以影响该DNA的复制(称为顺式调节)。例如,位于m.302位置的某些变异与mtDNA拷贝数量的增加有关,这可能是因为携带这些变异的mtDNA分子比其他变异更有可能被复制。b,核DNA中的变异也可以影响mtDNA拷贝数(反式调节),可能是通过选择性地促进某些m.302变异的复制,或者通过改变编码参与mtDNA复制或维持的蛋白质的基因的行为。这种双管齐下的调节系统共同决定了mtDNA拷贝数和异质性水平(细胞中不同mtDNA序列存在的程度)。

 

最后,作者分析了来自一个人的171个单细胞的mtDNA组成,发现每个细胞都含有独特的mtDNA分子混合物,特别是相对于m.302的长度异质性。这一发现增加了现在压倒性的证据,即单个细胞是mtDNA多样性的储存库。12,并强调了核基因组调控mtDNA的广度和复杂性。

Gupta及其同事的发现对我们理解mtDNA如何进化具有重要意义。在人群规模上,mtCN和异质性的变异在很大程度上是由核基因组中的遗传变异控制的。但是,在单个个体的单个细胞的最精细分辨

率下,与单个核苷酸不同的mtDNA分子可能会获得不同的稳态拷贝数,这可能会影响它们执行最基本的代谢和信号功能的能力。跨越这些不同制度的进化选择和动力学的新理论有望改变我们对线粒体遗传学和由此产生的复杂生物学的理解。

 




https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1399658.html

上一篇:血小板IV因子能使免疫系统年轻化【自然】
下一篇:如果AI有了自我意识,首先会想什么?
收藏 IP: 222.67.137.*| 热度|

3 汪运山 杨正瓴 郑永军

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-12-25 02:31

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部