当苏珊·亚诺夫斯基（Susan Yanovski）到达时，酒店的宴会厅几乎挤满了科学家。尽管提前了10分钟，她还是不得不走到靠近后排的为数不多的空座位之一。2022 年 11 月在加利福尼亚州圣地亚哥举行的肥胖周会议上，观众正在等待听取备受期待的药物试验的结果。

The ‘breakthrough’ obesity drugs that have stunned researchers (nature.com)

演讲者 - 隶属于丹麦Bagsværd的制药公司Novo Nordisk的研究人员 - 并没有让人失望。他们描述了对青少年中一种有前途的抗肥胖药物的调查细节，该群体对这种治疗的抵抗力是出了名的。结果令研究人员感到惊讶：每周注射近16个月，加上一些生活方式的改变，使超过三分之一的参与者的体重减轻了至少20%。1.以前的研究2,3已经表明，这种药物索马鲁肽在成年人中同样令人印象深刻。

演讲在会议上结束得与众不同，马里兰州贝塞斯达美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室联合主任Yanovski说。持续的掌声在房间里回荡，“就像你在百老汇演出一样”，她说。

在过去的几年里，这种能量已经渗透到肥胖医学领域。经过几十年的工作，研究人员终于看到了成功的迹象：新一代的抗肥胖药物可以大幅减轻体重，而不会像以前那样出现严重的副作用。

这些药物正处在一个肥胖呈指数级增长的时代。自1975年以来，全球肥胖人数增加了两倍;根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年，约有40%的成年人被认为超重，13%的人肥胖。体重增加通常会增加患 2 型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险。世界卫生组织建议更健康的饮食和身体活动来减少肥胖，但当生活方式的改变还不够时，药物可能会有所帮助。这些新药模仿被称为肠促胰岛素的激素，可以降低血糖并抑制食欲。有些已经被批准用于治疗2型糖尿病，并且他们开始获得诱导减肥的批准。

通过调整生物学来融化体重的能力证实了肥胖是一种疾病的观点。过去，科学家和公众经常认为肥胖者只是缺乏减肥的意志力。但越来越多的证据表明，大多数人的身体都有自然的大小，很难改变。“身体将捍卫自己的体重，”印第安纳大学布卢明顿分校的化学家理查德·迪马奇说。

然而，一些研究人员担心这些药物会加剧一些社会对瘦身的痴迷。体型并不总是健康的良好预测指标。“从体重耻辱的角度来看，我真的很犹豫是否要对我认为可能有害的事情感到兴奋，”加拿大维多利亚大学的心理学家莎拉·纳特（Sarah Nutter）说，她专门研究体重污名和身体形象。

研究问题比比皆是，包括谁会对治疗有反应，以及人们是否必须终生服用这些药物——这是一个巨大的障碍，因为它们的价格也很高：注射费用通常每月超过1000美元。

尽管如此，肥胖研究人员仍在庆祝这些发展。科学家第一次可以在药理学上安全地改变体重，德国亥姆霍兹慕尼黑首席执行官Matthias Tschöp说。“这确实是'变革性的突破'。

荷尔蒙狩猎

今天成功的种子是在几十年前播下的，当时杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）正在竞相找出是哪个基因突变使他实验室里的老鼠吃到肥胖。1994年，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家弗里德曼发现，有缺陷的基因编码瘦素是一种由脂肪组织产生的激素，会引起饱腹感。4.给缺乏瘦素的小鼠补充瘦素可以减少饥饿感和体重。

“这真的彻底改变了我们对肥胖和食欲调节的生物学基础的思考，”Yanovski说。

随之而来的是关于肥胖基础的研究爆炸式增长，以及对药物治疗的研究。但这些早期药物只导致适度的体重减轻和严重的副作用，尤其是对心脏。

甚至在瘦素被发现之前，研究人员就一直在寻找调节血糖水平的激素，并发现了一种叫做GLP-1（胰高血糖素样肽1）的激素。它似乎具有与2型糖尿病相反的效果 - GLP-1增强胰岛素产生并降低血糖5- 使其成为治疗肥胖的一种有吸引力的方法，哥本哈根大学的医学生理学家Jens Juul Holst说，他发现并表征了GLP-1。

在2000年代，美国食品和药物管理局（FDA）开始批准模仿GLP-1的药物作为2型糖尿病治疗（参见'体重克星'）。但科学家注意到，临床试验的参与者体重也减轻了，因为GLP-1对大脑中控制食欲的受体和肠道中减缓消化的受体的影响。随着时间的推移，公司开始试验这些糖尿病药物来减肥。到2010年代中期，一种这样的药物利拉鲁肽能够平均减轻约8%的体重，比服用安慰剂的人多5个百分点。6— 临床相关，但并不令人惊讶。

但在 2021 年初，科学家们对一项 III 期临床试验感到惊叹2研究一种相同类型的新药：索马鲁肽。该分子是利拉鲁肽的改良版本，作用于相同的途径，但在体内保持完整和活跃的时间更长，DiMarchi说。他补充说，它也可能更好地进入调节食欲的大脑区域。

每周接受索马鲁肽注射的患者在治疗16个月后平均体重减轻14.9%;那些接受安慰剂的人平均下降了2.4%。2021 年，在批准用于糖尿病四年后，FDA 批准了索马鲁肽用于肥胖成人的减肥。

从历史上看，通过药理学方法不可能安全地将体重减轻10%以上，亥姆霍兹慕尼黑糖尿病和肥胖研究所的生物学家兼主任Timo Müller说。但他补充说，这些较新的治疗方法也改善了心血管健康 - 与过去的迭代相反。

现在镇上可能有一种更有效的药物：替西帕肽。替西帕肽不仅靶向GLP-1受体;它还模仿另一种参与胰岛素分泌的激素，称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。这种治疗方法于 2022 年批准用于 2 型糖尿病，由位于印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司开发，在最高剂量下，体重平均下降了 21%，而安慰剂则下降了 3%7.

目前还不清楚为什么模仿两种激素比只模仿一种激素效果更好。Müller说，替西帕肽可能是GLP-1受体的更有效激活剂，GIP可能有助于使GLP-1的副作用更容易忍受，允许更高的剂量。GIP也有可能自己推动一些减肥。

尽管存在不确定性，但替西帕肽治疗后的体重减轻水平接近通常只能通过减肥手术才能达到的水平。这个程序在六个月后将体重减轻30%或更多，并且体重减轻将持续一两年。

“十年前，如果你告诉我我们有一些东西让我们非常接近[减肥手术]，我会说这是不可能的，”礼来公司糖尿病，肥胖和心脏代谢研究以及早期临床开发的集团副总裁Ruth Gimeno说。该公司计划申请批准该药物，等待2023年4月结束的第二阶段III期试验的结果。

机制之谜

尽管替西帕肽的结果很有希望，但它让研究人员感到困惑。很明显GLP-1如何帮助刺激减肥，但GIP的作用令人惊讶。事实上，科学家们长期以来一直认为GIP实际上会鼓励肥胖：GIP受体功能失调的小鼠对肥胖有抵抗力。8.因此，为了诱导体重减轻，研究人员认为应该关闭受体。但替西帕肽的作用恰恰相反。

“我们是第一个提出这个疯狂想法的人，”与诺和诺德合作的穆勒说。“我们在现场受到了相当严厉的批评。

Müller和他的同事 - 包括DiMarchi和Tschöp - 知道GIP根据血糖水平刺激胰岛素分泌，就像GLP-1一样，Müller说。因此，他们开发了模仿这两种激素的分子。在初步研究表明激活GIP和GLP-1受体导致体重减轻之后，制药公司创造了自己的分子，取得了相同的结果，从而证实了该方法有效。

2018年9月13日，卡洛斯·皮内罗（Carlos Pineiro）医生在纳伦镇的卫生中心为一名妇女称重。

然而，并不是每个人都改变了对GIP的看法。Holst认为替西帕肽只是一个超级强大的GLP-1模仿者。

它也可以模仿GIP，“但它在糖尿病和肥胖症患者中并不重要，因为GIP部分并没有真正做任何事情，”Holst说。礼来公司正在对仅针对GIP的药物进行早期临床试验，Holst说这将解决正在进行的争论。

总部位于加利福尼亚州千橡市的生物制药公司安进（Amgen）正在寻求一种在阻挠GIP受体的同时激活GLP-1受体的药物。早期的临床试验数据显示，这种治疗在 12 周后将体重减轻了 15% 左右。

其他方法包括模仿GLP-1，GIP和第三种激素胰高血糖素作用的“三重激动剂”，胰高血糖素也刺激胰岛素分泌9.还有其他参与食欲的肠道激素，如肽YY，也在探索中。一些研究人员正在研究单克隆抗体bimagrumab，它可以增加肌肉质量，同时减少脂肪。

开放性问题

研究人员现在面临的一个大问题是，人们是否需要终生服用这些药物来维持体重。一部分临床试验参与者停止服用索马鲁肽并停止研究的生活方式干预，一年后体重减轻了约三分之二10.

另一个未知数是，谁会对这些药物产生反应，谁不会。现在下结论还为时过早，但这些药物似乎对2型糖尿病患者的减肥效果不如没有糖尿病的人有效。Tschöp说，脂肪肝和器官周围有脂肪（称为内脏体脂）等疾病也可能影响人们对不同药物的反应。

一些研究人员还担心，通过在重视瘦弱的社会中提供体重解决方案，这些药物也可能无意中加强超重与健康之间有争议的联系。一项研究发现，近 30% 被认为肥胖的人代谢健康11.另一项研究表明，其他健康问题往往比体重更能预测某人的死亡风险。12，证明在判断健康状况时需要考虑体重以外的因素，Nutter说。

“仅仅根据一个人的体重来病理化一个人的健康可能是非常非常有害的，”她补充道。

Nutter担心人们可能会开始这些治疗 - 其副作用，如恶心和呕吐，可能很严重 - 以避免体重耻辱，而不是满足真正的健康需求。

其他人则担心这些药物提供了快速解决方案的想法。这是对减肥手术的常见误解，俄亥俄州克利夫兰诊所的临床心理学家莱斯利·海因伯格（Leslie Heinberg）说，他专门研究减肥行为健康和身体形象。“一些仍然坚持这些错误信念的人会说，'哦，现在人们可以服用这种药丸，这是摆脱肥胖的简单方法，'”她说。

尽管如此，仍然有很多需求。尽管这些药物正在进入市场，但并不是每个需要它们的人都能获得。

首先，它们价格昂贵 - 用于减肥的semaglutide，品牌为Wegovy，每月花费约1，300美元 - 美国的许多保险公司拒绝支付这笔费用，主要是由于对导致肥胖的原因的误解，并将治疗视为“虚荣药物”。

“人们谈论其中一些药物是游戏规则的改变者，”肥胖行动联盟（OAC）董事会主席帕蒂内斯说，这是一个位于佛罗里达州坦帕的倡导组织。但是，她补充说，“对于个体患者来说，如果他们负担不起或无法获得它，它永远不会改变游戏规则”。

OAC等组织正在推动制药公司提供可负担性计划。例如，礼来公司（Eli Lilly）为Mounjaro制定了一个“桥接计划”——用于2型糖尿病的替西帕肽——根据该计划，药物在前三个月的费用可能低至25美元。诺和诺德（Novo Nordisk）为Wegovy提供了类似的计划。

无论前期成本如何，一些科学家强调，解决肥胖问题可以让医疗保健系统通过减少与疾病相关的一系列疾病来节省大量资金。

尽管研究人员仍在研究肥胖的复杂原因组合 - 包括遗传，环境和行为 - 许多人支持生物学发挥重要作用的观点。健康饮食和锻炼将永远是治疗的一部分，但许多人认为这些药物是一种有前途的附加药物。而一些研究人员认为，由于这些药物通过生物学机制起作用，它们将帮助人们了解一个人的体重往往仅通过生活方式的改变就无法控制。“Tirzepatide非常清楚地表明这与意志力无关，”Gimeno说。