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单核细胞饥饿素拮抗脂肪细胞瘦素促进感染后愈合 精选

已有 2955 次阅读 2022-8-11 09:05 |系统分类:观点评述

胃细胞产生的胃饥饿素会刺激饥饿感,而脂肪细胞释放的瘦素会作用于大脑中的下丘脑,抑制食物摄入。食欲不振是由感染引起的发烧和炎症最常见的症状。为了协调对感染的成功反应并最终恢复正常功能,人体的免疫、代谢和神经系统需要通过受体、细胞因子和激素进行交流。哪些特定的修复信号决定了感染后组织的愈合和修复?Kratofil在《自然》杂志上发表文章,报道了在感染愈合过程中激素和免疫细胞之间先前未被怀疑的联系。

免疫细胞消灭细菌感染需要强烈的炎症反应。接下来是促进愈合和修复组织损伤的因素的产生。长期以来,这一领域的研究主要集中在产生促炎细胞因子或抗炎细胞因子,这些细胞可以调控抗感染免疫细胞的作用,并通过激活基质细胞诱导伤口愈合。一个新的研究趋势是调查炎症的结束(解决)是如何受到代谢产物、激素和神经递质等多种其他分子的影响。这种组织修复因子的识别可能使高危个体(如老年人或有肥胖相关代谢性疾病的人)更好地管理感染和修复反应。

努力确定治疗所需因素的一个主要障碍是缺乏合适的实验系统来模拟疾病和康复。我们需要的是一种与临床相关的传染病动物模型,其中的免疫细胞可以在修复过程中被追踪和研究。为了克服这个问题,Kratofil和同事们开发了一个模型系统,在珠子上涂上金黄色葡萄球菌,模仿细菌进入异物(如碎片)。这些珠子被植入小鼠的皮肤中,以模仿感染过程中穿透皮肤细菌的典型进入途径。这种方法揭示了中性粒细胞,免疫细胞对感染的第一反应者,渗透到皮肤并吞下(吞噬)细菌,而另一种类型的免疫细胞,称为单核细胞,从血管进入包围感染部位。

作者使用活细胞成像技术,确定细菌侵入区周围的单核细胞(1)协调愈合和组织修复,但不会直接杀死伤口内的细菌。这一结果出乎意料,因为在之前的几项感染模型研究中,单核细胞参与杀死有害细菌a3。通过研究缺乏Ccr2基因的小鼠(Ccr2基因对感染后的单核细胞招募进入皮肤至关重要),作者发现,在缺乏单核细胞的情况下,伤口愈合延迟,新形成的血管的过度生长和渗漏增加了该区域的肿胀——这是一种让人联想到无法消除持久炎症的特征。氢气医学研究提示,氢气有利于伤口愈合,包括糖尿病动物的皮肤愈合,但也有研究发现氢气能抑制巨噬细胞。那么本研究发现,缺乏单核细胞会延迟伤口愈合的现象,氢气抑制巨噬细胞激活的效应和促进愈合的现象存在矛盾!存在矛盾就是科学问题,这值得深入研究。

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1 |细菌感染后愈合的激素控制。a、大脑的下丘脑区域控制与食物摄入相关的行为反应。这些反应受到饥饿激素和瘦素的相反作用的调节。胃饥饿素产生于胃等部位,产生饥饿感。摄入食物后的饥饿感(饱腹感)会被瘦素控制,瘦素是由皮下的脂肪细胞产生的。Kratofil等人发现,当老鼠处理皮肤下伤口的细菌感染时,这些激素发挥了作用。b、在正常的伤口愈合反应中,被称为中性粒细胞的免疫细胞会吸收引起感染的细菌,形成新的血管。被称为单核细胞的免疫细胞围绕在伤口周围,产生有助于愈合的胃饥饿素。在这种情况下,皮肤中的脂肪细胞会产生少量的瘦素。c, Kratofil等人报道了单核细胞缺失小鼠具有异常的、延迟的伤口愈合。皮肤中存在大量的脂肪细胞,并产生高水平的瘦素。瘦素与血管受体结合会导致血管过度形成。

A monocyte–leptin–angiogenesis pathway critical for repair post-infection | Nature (jitui.me)

侵袭区单核细胞的缺失伴随着一个意想不到的观察:受损的组织愈合与皮肤层(称为真皮层)中脂肪细胞数量的增加有关。已知这种真皮脂肪细胞参与宿主防御并通过产生抗菌肽来控制皮肤的细菌感染。此外,脂肪细胞来源的激素瘦素参与促进伤口愈合和血管生长。Kratofil和同事的实验结果提出了一个问题:当单核细胞缺失时,这些聚集的脂肪细胞是否会分泌促进组织损伤的因子。

为了研究这一点,Kratofil等人评估了皮肤中调节伤口愈合和血管形成(血管化)的多种分泌蛋白。通过对调节器的测试,作者发现,只有在感染皮肤中缺乏单核细胞的小鼠的未愈合伤口中,瘦素水平升高。作者报告说,在缺乏Ccr2的小鼠感染部位阻断瘦素可以减少过度的血管生长,而通过皮内注射提高瘦素水平可以模拟未愈合伤口中观察到的血管生长的增加。在皮肤中缺乏单核细胞的感染模型中,血管上缺乏瘦素受体的小鼠逃脱了血管缺陷,这表明瘦素作用于血管内皮细胞。这进而表明,单核细胞分泌一种作用于皮肤脂肪细胞的因子来调节瘦素的产生和作用。

作者继续确定了胃饥饿素的作用,它是由感染小鼠皮肤中的单核细胞产生的。胃饥饿素通过刺激饥饿感来对抗瘦素的影响。免疫细胞能利用这些分子来微调组织修复吗?先前的研究表明,胃饥饿素在免疫细胞中表达,而胃饥饿素的增加可以防止炎症以及与炎症相关的败血症。与此相一致的是,作者报告说,给单核细胞缺乏的小鼠注射胃饥饿素可以阻止瘦素对血管过度生长的有害影响。

胃饥饿素治疗改善了感染后皮肤中保留单核细胞的小鼠的伤口愈合。值得注意的是,作者表明,免疫细胞中缺乏饥饿素的感染动物延迟了伤口修复。这些发现表明,瘦素和胃饥饿素在这个皮肤感染的小鼠模型中起着对抗炎症调节因子的作用。

在未来的研究中,确定单核细胞如何在感染的皮肤中释放这种组织修复程序将是有趣的。一种多管齐下的机制可能揭示了胃饥饿素的修复反应如何抵消瘦素在皮肤中的作用。胃饥饿素是通过作用于真皮脂肪细胞来调节瘦素,还是通过激活血管细胞上的胃饥饿素受体来抑制瘦素信号的传递,目前尚不清楚。同样未知的是,禁食会增加胃饥饿素,降低血中瘦素的浓度,是否能增强免疫细胞的再生特性。

Kratofil和同事发现,从单核细胞局部产生的胃饥饿素是一种修复信号,这是该领域的一个有价值的贡献。这些发现与肥胖尤其相关,肥胖患者体内的瘦素(高瘦素血症)水平高于正常水平,与感染、免疫监测和组织修复受损的风险更高相关。Kratofil等人的这项研究与当前的观点一致,即免疫和代谢系统并非完全独立,而是可以利用和部署常见的免疫代谢介质——曾经被认为是系统特异性的因素——来帮助组织修复和再生。

日本学者在研究氢气治疗帕金森病的过程中,发现氢水能促进胃黏膜细胞分泌饥饿素,后者可能通过血液循环进入大脑,发挥对脑内多巴胺神经元的保护作用。那么这里的研究提示,饥饿素在伤口愈合中也发挥重要作用,而且这种饥饿素是来自巨噬细胞的分泌。好吧,氢气是否能影响巨噬细胞分泌饥饿素,这种激素是否参与伤口愈合的过程。也许真正的故事是,氢气抑制巨噬细胞细胞M1,增加M2,抑制炎症促进作用,强化增殖修复作用。后者效应可能和饥饿素释放有关。



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