加州大学洛杉矶分校Robert L. Modlin 团队在Science Immunology上发表最新文章。首先利用单细胞转录组分析技术全面分析了痤疮中细胞特征，揭示了TREM2巨噬细胞中的代谢和炎症特征，为干预代谢性疾病提供了靶向目标。作者首先对人类痤疮部位皮肤的32966个细胞和非损伤部位皮肤的29202个细胞进行单细胞转录组学分析，发现了这类组织存在多种细胞类型，内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、髓系细胞、平滑肌细胞、两种角质细胞亚型和黑色素细胞。对巨噬细胞、角质细胞、T细胞、成纤维细胞、内皮细胞进行了进一步聚类分析，结果发现相较于非损伤部位皮肤，毛囊角质细胞和TREM2巨噬细胞在损伤部位更具特异性，丰度更高。然后重点研究TREM2巨噬细胞。GO分析显示TREM2巨噬细胞的特征表达基因中有46个基因与胆固醇和脂质代谢相关。而通过Ingenuity分析发现，细胞因子相关通路明显富集，病变部位的TREM2巨噬细胞中募集和激活免疫细胞的趋化因子和细胞因子明显高表达，包括IL18、 CCL5、 CCL18、 CXCL9、 TNFSF13B等。

 TREM2 macrophages induced by human lipids drive inflammation in acne lesions | Science Immunology

Do T H, Ma F, Andrade P R, et al. TREM2 macrophages induced by human lipids drive inflammation in acne lesions[J]. Science Immunology, 2022, 7(73): eabo2787.

接下来作者利用RNA velocity分析损伤部位TREM2巨噬细胞的发育轨迹。分析发现可以将M2样巨噬细胞与TREM2巨噬细胞联系起来，但不是M1样巨噬细胞。作者又对比了脂肪组织中TREM2巨噬细胞和痤疮中的TREM2巨噬细胞的特征基因，发现存在有157个特征基因重叠共享。这些结果表明TREM2巨噬细胞表达的炎症因子可能导致痤疮和肥胖中的炎症发生，打破毛囊稳态。

而分析痤疮病变毛囊中角质细胞发现角质细胞能够合成角鲨烯。而利用空间和seq-scope测序分析痤疮中细胞群的定位特点发现含有痤疮杆菌抗原的TREM2巨噬细胞通常定位于表达角鲨烯氧化酶毛囊角质细胞附近。进一步分析发现角鲨烯可以体外诱导巨噬细胞表达TREM2，而角鲨烯会阻止杀死痤疮丙酸杆菌的氧化杀死过程。

研究全面分析了痤疮中的各个细胞特征，揭示了在痤疮中皮脂中的角鲨烯会改变皮肤中的炎症细胞类型。本文重点探究了TREM2巨噬细胞的脂质代谢特征和炎症因子表达特性，为干预代谢性疾病提供了可能的靶向目标。

本人点评：从论文本身的角度，是发现了痤疮的分子机制。认为是角质细胞能够合成角鲨烯是导致这种疾病的根源，角鲨烯导致巨噬细胞极化为抑制炎症反应的细胞M2，且因为角鲨烯的抗氧化作用导致巨噬细胞抗菌能力下降，这进一步导致了细菌繁殖提高和抗菌能力下降的恶性循环。从这个研究中可以给我们一些启发。首先角鲨烯是一个被长期研究的营养因子，这种分子最早在鲨鱼油中被发现，所以被命名。后来发现一些植物油也含有这种物质。一些研究分析这种物质作为疾病治疗的效果。已经有相当数量的文章发表。但是从巨噬细胞极化角度的研究非常少见，这一研究给角鲨烯效应研究提供了新方向。

巨噬细胞极化的生物学意义在于，在损伤发生早期，为了应对细菌和损伤因子，通过激活免疫炎症反应实现对病原和损伤因子的清除，但存在损伤自身的代价。损伤后期则需要修复炎症导致的破坏，巨噬细胞极化的意义就在于此。开始以促进炎症为主的M1，后来则逐渐变成M2为主的抑制炎症促进增殖。那么角鲨烯是一种内源性物质，是否这种调控作用存在更广泛的意义。生物体内就使用这种分子作为调控巨噬细胞极化的。例如皮肤损伤时，角质细胞在炎症后期制造更多角鲨烯，从而启动巨噬细胞极化。只不过在痤疮患者这种效应被某种因素提前激活，导致炎症无法迅速发生，变成了增殖为主的痤疮。最新这一研究一方面对于寻找治疗痤疮的药物提供了新思路，另一方面可能对一些研究角鲨烯的学者提供了新思路。