博文
瘦素不为人知的秘密
||
减肥药还能让人更聪明?
有⼀一种叫立普婷的减肥药,吃了后让人食欲下降从达到减肥效果,而其主要成分就是瘦素。 瘦素(Leptin)是由脂肪组织分泌的⼀一种肽类激素,能通过血液循环进入下丘脑,作为饱感 信号抑制食欲并调节能量平衡[1]。然而除此减肥之外,瘦素还有许多不为人知的功能。
最重要的发现在海马中发现了大量的leptin受体,而海马是学 习记忆的重要脑区,这里瘦素显然不是调节体重食欲,那究 竟是发挥何种功能? 有文献报道瘦素介导了NMDA受体的激 活,而后者是学习记忆中的关键[2]。不是吧,为何减肥产品 还有聪明药作用?
要回答这个问题首先你得知道身体和脑之间是张相互沟通的 网络,快速通讯依靠神经电信号传导,长距离慢调节则依靠 内分泌系统。瘦素作为能量平衡调控环路中的内分泌信号, 在脑内发挥长时程的调节作用。瘦素信号能穿越血脑屏障直 接作用于下丘脑弓状核的AgRP神经元与POMC神经元上的瘦 素受体参予摄食调节,同时又经过第三脑室间接扩散广泛作 用于全脑,而瘦素受体在脑内主要表达在下丘脑、海马、杏 仁核、脑干和黑质。[3]
瘦素通过激活特殊钾离子通道而影响各脑区的神经元兴奋 性。瘦素诱导的神经元兴奋与食物摄取、奖励获取和抗惊厥 作用相关。很多研究表明瘦素在边缘系统中激活瘦素受体从 而参与认知过程,比如海马中。实际上,瘦素确能影响海马依赖的学习和记忆。
瘦素助记忆
众所周知海马体的最重要功能是学习与记 忆。突触可塑性形式之⼀一LTP就是最早在海 马中发现的,这被认为是学习记忆的细胞学 机制。在海马的CA1区域,NMDA受体依赖 的LTP主要介导空间记忆的形成。 [6]. 最 近,多个研究指出瘦素能对海马突触可塑性 进行调节。若敲除瘦素受体,LTP/LTD受损 ,小鼠就不能很好完成空间学习任务 [[7] [8]。把瘦素注射到海马能改善学习记忆表现 [[9] [10]] 并恢复海马LTP [11]。而且甚至瘦素还能促进STP转化为LTP [12] 并增强CA1突 触上的LTP强度 [10]。(促进记忆的形成)
突触上NMDA受体激活伴随突触后胞内钙离 子水平升高是CA1区域LTP诱导的先备条 件。[6] 很多生长因子和激素都可以影响海马的LTP,普遍通过调节NMDA受体实现, 瘦素也不例外。
Box 1 OB受体是瘦素的作用靶点
瘦素受体基因(OB-R)又称为糖尿病基因(db)[4]。 属 gp130家族的I型细胞因子受体超家族,瘦素受体有两 种主要形式,短受体亚型(Ob-Rs)和长受体亚型(Ob- RL)。前者主要分布在肾脏、肺、大脑脉络丛及血脑屏 障的大脑微血管丛中,表明他们在血脑屏障的转运中起 作用。长受体亚型Ob-RL是具有信号传导功能的受体 亚型,主要表达于下丘脑,可能与其信号传导功能相 关。ob-Rb是leptin作用的主要受体,其胞浆区含304个 氨基酸,主要通过潜在的motif与Janus蛋白激酶-信号传 导及转录激活蛋白(JAK- STATs)途径发挥作用。[5,17]
瘦素快速重塑大脑?
最近科学家证实了瘦素促进海马树突的快速重组 [14],这个过程需要突触上含NR2A亚基的NMDA 受体激活并通过MAPK(ERK)信号转导途径。瘦素 的这种作用与新突触形成和突触强突快速增加密 切相关。先前研究说明树突形态是受神经营养因子调 控而生成的,如BDNF几小时内出现。相比之下,瘦 素诱导的树突重塑可在几分钟内发生远比神经营养因子快得多。而且瘦塑诱导的突触改变与 报道的LTP产生后的突触结构变化时间点上是⼀一致的。这些发现不仅更进⼀一步支持瘦塑在海 马突触可塑性中的作用,并表明瘦素有能力快速重塑神经元的树突而对海马LTP进行调制。
在另⼀一篇文献中指出, leptin能让下丘脑弓状核神 经元快速重新连接,在6小 时内恢复受损的环路[16], 这似乎在暗示leptin还有⼀一 种神经发育的功能[15] 其 机制已有⼀一些候选分子,比 如⼀一种在弓状核最丰富的细 胞粘连分子(PSA-NCAM) [20.21],在胚胎脑中广泛表 达,但在成年脑只选择在那 些保留突触可塑性区域表 达,比如下丘脑和海马。瘦 素可能象雌激素那样改变 PSA-NCAM而快速重塑抑 制性突触[16.22]
图2 NMDA依赖的海马LTP诱导
图3 瘦素对下丘脑弓状核神经元的快速重塑作用 [18]
另有报道称瘦素有抗抑郁作用。在诱导出抑郁行为后,小鼠体内瘦素水平显著降低 [19]。系 统性的注射瘦素能恢复长期处于紧张状小鼠的奖励行为,这于抗抑郁药物的作用是相同的。 海马的瘦素受体可能就是瘦素抗抑郁作用的作用靶点,而不是下丘脑,在强迫游泳试验中也 证明瘦素有抗抑郁作用。瘦素可能是⼀一种新的抗抑郁物质,扰乱体内瘦素系统可能就会造成 抑郁症状(胖子容易抑郁?)
瘦素与奖赏系统亦有关联。近期在黑 质的中脑边缘多巴胺神经元上发现有 瘦素受体的表达 [23] 注射瘦素, VTA区的多巴胺能神经元放电频率显 著改变 [24],暗示瘦素可能调节中脑 边缘多巴胺能系统。瘦素缺陷同样造 成中突触胞体囊泡内储存多巴胺的下 降 [25],表明瘦素强力抑制了VTA的 多巴胺能神经元。虽然有证据表明瘦 素促进VTA多巴胺能神经元内STAT3 磷酸化 [[24] [26]],但瘦素对中脑边缘 系统神经元的兴奋性调制的精确细胞 机制还有待研究。
宁缺毋滥,瘦素多了有抗性虽然好,但是也不可乱用。有的2型糖尿病患者对瘦素产生了抗性,导致大脑无法调节体重 失控,从而更进⼀一步恶化。那么这种瘦素抗性是如何产生的?
临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通 过瘦素受体介导的,肥胖症 中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受 体后信号转导受阻,这就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。
瘦素抵抗的出现是直接由循环中瘦素水平上升而引起的。作⼀一个非常恰当的比喻,瘦素抵抗 在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒 张,对心肌功能无明显影响,而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生,进而产生明 显的负性心肌肌力作用。有证据表明,病理水平的瘦素引起的负性心肌肌力作用可能是通过 内皮素受体(ET-1Receptor)及其下游的还原型辅酶II(NAPDH)氧化酶的激活来实现的。 NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果在瘦素过剩的db/db小鼠模型中已 获得证实。
健康饮食,天然瘦素来源
维生素D是生成瘦素必不可少的成分,补充维生素D也是⼀一个可行有效的方法,可以通过改善饮食或者维生素D剂来补充。也可以通过⼀一些特别的生活方式激发我们的瘦素。比方说减压,满足欲望,降低饥饿感(少吃多餐)、选择低脂食品、禁酒、丰富的早餐、充足的睡眠、减重、运动等。 还通过食用富含瘦素食品补充瘦素,乳制品、苦瓜、鸡蛋、杏仁、苹果醋等。
主要译自:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471489207001774#bib11
Jenni Harvey Leptin regulation of neuronal excitability and cognitive function Current Opinion in
Pharmacology Volume 7, Issue 6, December 2007, Pages 643-647
参考文献:
1 Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM "Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue". Nature (December 1994)
2 L J Shanley et al. Leptin enhances NMDA receptor function and modulates hippocampal synaptic plasticity
J Neurosci 2001 vol. 21 (24)
3 J. Harvey, Leptin: a diverse regulator of neuronal function, J Neurochem 100 (2007), pp. 307–313 4 Chen H, Charlat O,Tartaglia LA et al.(1996)Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor:identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice[J].Cell 84:491-495.
5 Tamas L. Horvath1,2 & Sabrina DianoThe floating blueprint of hypothalamic feeding circuits Nature Reviews Neuroscience 5, 662-667 (August 2004)
6 31 T.V. Bliss and G.L. Collingridge, A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus, Nature 361 (1993), pp. 31–39.
7 32 X.L. Li, S. Aou, Y. Oomura, N. Hori, K. Fukunaga and T. Hori, Impairment of long-term potentiation and spatial memory in leptin receptor-deficient rodents, Neuroscience 113 (2002), pp. 607–615
8 33 G. Winocur, C.E. Greenwood, G.G. Piroli, C.A. Grillo, L.R. Reznikov, L.P. Reagan and B.S. McEwen, Memory impairment in obese Zucker rats: an investigation of cognitive function in an animal model of insulin resistance and obesity, Behav Neurosci 119 (2005), pp. 1389–1395.
9 34 S.A. Farr, W.A. Banks and J.E. Morley, Effects of leptin on memory processing, Peptides 27 (2006), pp.
1420–1425.
10 35 Y. Oomura, N. Hori, T. Shiraishi, K. Fukunaga, H. Takeda, M. Tsuji, T. Matsumiya, M. Ishibashi, S. Aou
and X.L. Li et al., Leptin facilitates learning and memory performance and enhances hippocampal CA1 long-
term potentiation and CaMK II phosphorylation in rats, Peptides 27 (2006), pp. 2738–2749.
11 36 M.J. Wayner, D.L. Armstrong, C.F. Phelix and Y. Oomura, Orexin-A (Hypocretin-1) and leptin enhance
LTP in the dentate gyrus of rats in vivo, Peptides 25 (2004), pp. 991–996.
12 37 L.J. Shanley, A.J. Irving and J. Harvey, Leptin enhances NMDA receptor function and modulates
hippocampal synaptic plasticity, J Neurosci 21 (2001), p. RC186.
13 38 J. Harvey, L.J. Shanley, D. O’Malley and A.J. Irving, Leptin: a potential cognitive enhancer?, Biochem
Soc Trans 33 (2005), pp. 1029–1032.
14 39• D. O’Malley, N. Macdonald, S. Mizielinska, C.N. Connolly, A.J. Irving and J. Harvey, Leptin promotes
rapid dynamic changes in hippocampal dendritic morphology, Mol Cell Neurosci 35 (2007), pp. 559–572.
15 S. G. Bouret and R. B. Simerly Development of Leptin-Sensitive Circuits Journal of Neuroendocrinology
2007
16 Pinto, S. et al. Rapid re-wiring of arcuate nucleus feeding circuits by leptin. Science 304, 110–115 (2004).
17 R.L. Leshan, M. Björnholm, H. Münzberg and M.G. Myers Jr., Leptin receptor signaling and action in the
central nervous system, Obesity (Silver Spring) 14 (2006), pp. 208S–212S. Full Text via CrossRef
18 Bouret et al..Development of Leptin-Sensitive Circuits Journal of Neuroendocrinology 19, 575–582 2007
19 Fernandez, J. R. & Allison, D. B. Rimonabant Sanofi-Synthelabo. Curr. Opin. Investig.
Drugs. 5, 430–435 (2004).
20 82 Soares, S., von Boxberg, Y., Ravaille-Veron, M., Vincent, J. D. & Nothias, F. Morphofunctional
plasticity in the adult hypothalamus induces regulation of polysialic acid-neural cell adhesion molecule
through changing activity and expression levels of polysialyltransferases. J. Neurosci. 20, 2551–2557 (2000).
21 83 Hoyk, Z., Parducz, A. & Theodosis, D. T. The highly sialylated isoform of the neural cell adhesion
molecule is required for estradiol-induced morphological synaptic plasticity in the adult arcuate nucleus. Eur.
J. Neurosci. 13, 649–656 (2001).
22 84 Parducz, A., Perez, J. & Garcia-Segura, L. M. Estradiol induces plasticity of GABAergic synapses in
the hypothalamus. Neuroscience 53, 395–401 (1993)
23 D.P. Figlewicz, S.B. Evans, J. Murphy, M. Hoen and D.G. Baskin, Expression of receptors for insulin and
leptin in the ventral tegmental area/substantia nigra (VTA/SN) of the rat, Brain Res 964 (2003), pp. 107–115.
24•• J.D. Hommel, R. Trinko, R.M. Sears, D. Georgescu, Z.W. Liu, X.B. Gao, J.J. Thurmon, M. Marinelli and
R.J. DiLeone, Leptin receptor signaling in midbrain dopamine neurons regulates feeding, Neuron 51 (2006),
pp. 801–810.
25 A.G. Roseberry, T. Painter, G.P. Mark and J.T. Williams, Decreased vesicular somatodendritic dopamine
stores in leptin-deficient mice, J Neurosci 27 (2007), pp. 7021–7027.
26 S. Fulton, P. Pissios, R.P. Manchon, L. Stiles, L. Frank, E.N. Pothos, E. Maratos-Flier and J.S. Flier,
Leptin regulation of the mesoaccumbens dopamine pathway, Neuron 51 (2006), pp. 811–822.
https://blog.sciencenet.cn/blog-389864-494750.html
上一篇：生长荷尔蒙提升记忆
下一篇：贪食的神经元
