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广义衰老理论是怎么炼成的（人类20世纪衰老探秘）
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1995年，当我在瑞典林雪平大学病理系完成关于‘老年色素形成机制’的博士论文时，我与导师一道提出了‘羰基毒化衰老学说’，其实当时我对衰老机制了解甚少，只是半化学半医学的猜着说。由于对生命奥秘的强烈好奇，我猛补了一些生物医学尤其是老年医学方面的专业知识，2000年回国时，我面对着300个衰老学说，自己从中归纳总结了约30个有重要学术价值的理论，并对其逐个进行了分析研究，大概归类为两类型、四水平的衰老学说，于是写了一本书《破解衰老之谜》。该书于2002年由科学出版社印出，恰好赶上我应邀参加了第193次香山科学会议，讨论“中国衰老研究战略…”，于是我请出版社把书从印刷厂直接送到会场，给每个到会代表送了一本。书中的主要内容如下面所示，从动物整体，到器官衰老，到细胞衰老以及分子衰老……为了满足博友的好奇心，了解后来我们的‘广义衰老学说‘产生的来龙去脉，现展示如下：
人类20世纪衰老探秘
摘要 衰老是人类在生命过程中神秘复杂的自然现象。经过几千年的，尤其是20世纪生命科学家辛勤地探索和积累，现代衰老研究目前已深入到了对衰老本质研究的最后冲刺阶段……
关键词：衰老机理；长寿奥秘；遗传因子
健康长寿，甚至长生不老，是人类的一个古老的梦。然而，即使在生命科学技术高度发达的今天，对于绝大多数普通人，甚至绝大部分专业老年医学工作者来讲，仍然面临着一个错综复杂、令人眼花缭乱的局面；一个泥沙俱下，鱼龙混杂的现状 (Warner,2005；Yin等, 2005)。各位可以从以下四个层面（水平）一览20世纪衰老研究的风云变幻。
一、整体动物比较学和一些早期的衰老学说
（一）动物比较学的衰老研究
通过对各种动物寿命谱的比较和研究，早期的衰老研究专家得到了这样一个粗糙的印象：许多哺乳动物的寿命与动物身体的大小成正比。将各种动物一定时间内消耗的能量去除以动物的体重，因此得到了各种动物单位体重单位时间所消耗的能量值，即所谓单位体重能量代谢率，简称基础代谢率。珀尔 (Pearl，1928) 教授发现哺乳动物的衰老速率与基础代谢率成正比。即，动物的能量代谢越剧烈，动物的老化就越快。根据这个现象和有关的计算，早在1928年，珀尔教授就提出了一个代谢率衰老学说（The Metabolic Rate Theory of Aging）。
这个学说能够很好地解释许多有趣的生物现象，例如，龟类因活动缓慢,基础代谢率低而长寿；而冬眠动物在冬眠过程中衰老过程变得极其缓慢；常年从事太极拳锻炼的老人，以及与世无争的深山老道和瑜伽功大师往往长寿等等。许多实验事实也都纷纷支持和证实这个假说的合理性。例如，早在1917年，雷伯(Leob)教授等就用实验表明：在一定的实验条件下，果蝇在
然而，进一步的研究发现，该学说的普遍适用性也并不理想，如绵羊、黑猩猩和人类的单位体重基础代谢率很近似，而寿限分别为17年、50年和100年。
此外，近来的鼠类限食实验表明，胖瘦不同的动物的基础代谢率相差很小，但是限食大鼠(瘦型)的寿命却大大长于不限食的对照组大鼠(胖型)的寿命。
总体来讲，代谢率衰老研究揭示了能量代谢与衰老过程密切联系的重要科学信息，但是，遗憾的是，该学说无法对衰老的起因提出明确的建议，也无法对动物在衰老过程中的变化提出有力地解释。
（二）伤害积累衰老学说
人类的生存环境，不同的生活方式，包括饮食起居，甚至性格爱好等等对老化进程的影响是有目共睹的生活常识，也早就引起了老年医学科学家的注意。如抽烟酗酒，超强训练，精神紧张，劳累过度，恣情纵欲，常年疾病都可以是加速衰老的重要因素。
因此各种各样声称“紧张”造成衰老的学说此起彼伏，此消彼长，源源不绝。
在早期的伤害衰老学说中较有代表性的有：
奥格尔 (Orgel) 在 1963 年提出的“错乱衰老学说 (The Error Catastrophe Theory)”。塞尔 (Selye) 在 1970 年提出的“紧张损伤衰老学说 (The Stress Damage Theory of Aging)”等。
从信息遗传的角度还有多种遗传突变衰老学说(The Genetic Mutation Theory of Aging)。 如：“体细胞突变学说”，“遗传变异衰老学说”和“染色体畸变学说”等等。
（三）交联衰老学说
大量的医学解剖和分析工作反复显示，动物体和人体的衰老与许多器官的组织硬化交联密切相关。如老年人的皮肤因失去弹性而松弛和产生皱纹，其原因主要是由于皮肤中的胶原纤维和胶原组织中逐渐积累产生的多种形式的网状交联而造成。
根据这些道理，比约克斯坦 (Bjorksten) 在 1968年提出了交联衰老理论（The Crosslinking Theory of Aging）。比约克斯坦原是蛋白胶体科学家，在长期的蛋白胶体研究工作中他深入地研究了蛋白质物质的氧化交联的原理和必然性，以及交联度、交联速率等变化规律。当他后来转到生物科学领域工作时，便立刻以他对蛋白交联反应的极其熟悉和深入的了解领悟到生物体的老化与蛋白体的交联硬化造成的功能消减息息相关。
生物体在完成了繁殖 (或是细胞分裂) 以后，大部分生物的机体则无可避免地暴露在一个自动缓慢，不可逆转的交联变迁的过程中。结构组织的交联逐渐引起结构硬化，功能成分的交联往往造成功能损伤和活性下降。为了生存的延续，生物体则顽强不断的实行重组和更新。储存在遗传因子中的信息保证了这个重建和更新的正确性和一贯性。由于生物体某些部分的再生和重建相当困难，比如组成皮肤，肌腱，眼球晶体和细胞间胶原组织的结构蛋白，这些部位往往一次建成，继而延用终生。组成这些结构的蛋白因此有时也被称之为“长命蛋白(Long-life proteins)”。
整体动物的衰老研究以宏观比较为主，观察问题较为全面，完整，综合，不容易犯以偏盖全的错误。然而由于观察粗放，不利于去粗取精，去伪存真。因此往往不能给出精确严格的衰老机理，指出衰老的起因，提出有指导意义的抗老防衰的措施。整体动物的衰老研究尽管有一定的缺陷，然而却给我们的衰老原理研究提供了第一手资料。
二、器官和系统水平的衰老研究
（一） 神经内分泌衰老学说
芬奇 (Finch, 1985) 等人提出，衰老可以被认为是神经指导下的内分泌激素的随龄衰减而引起的身体各部的功能逐渐丧失,即所谓神经内分泌衰老学说（The Endocrine Theory of Aging）。其中主要是：下丘脑—垂体—中心控制荷尔蒙的分泌变化，继而影响身体各个系统的正常功能。
随着年龄的增高，老年人大脑中的神经信号传导分子乙酰胆碱(Ach)﹑多巴胺(DA)﹑5-羟色胺(5-HA)以及去甲肾上腺素(NA)逐渐减少。与神经信号传导分子相关的许多酶的活性明显下降。由此导致体液循环﹑气体交换﹑物质吸收和排泄﹑生长发育和繁殖等内脏器官活动功能的平衡的失调和紊乱，进而加速衰老。
研究表明，内环境平衡的失调主要是由于下丘脑对于垂体失去控制，而垂体又对内分泌腺失去控制。例如用一种称为左旋多巴的药物可以诱发雌性老年大鼠再现排卵。因为左旋多巴能使下丘脑儿茶酚胺(CA)增加，而儿茶酚胺又促使垂体分泌雌激素等有关的激素，使得老年大鼠“返老还童(rejuvenation)”。
总之，随着年龄的增长，动物的内分泌功能逐渐下降：包括胰岛功能减退导致老年人耐糖量减低，糖尿病发生率增高；肾上腺皮质和髓质的细胞减少，皮质激素醛固酮和皮质醇的分泌量下降，使老年人保持内环境稳定和应激能力的降低；性功能减退，如男性的睾酮(testosterone)分泌下降和女性雌二醇(estradiol)及孕酮(progesterone)的显著减少(夏云阶等，2001)。
应该说明的是，许多初级动物比如原生生物（protists）根本没有也无需发达的神经内分泌控制系统，因此与神经内分泌系统相关的老化仅仅是高度进化的人类和一些动物的特征表现，不能推而广之。有人认为内分泌的随龄变化更象是由于内分泌腺体和有关机体所遭受的伤害的积累而造成的后果（Yin等，2005）。这些学者认为，神经内分泌系统的衰减始于该系统轻微的伤害老化，而这个轻微的老化反过来又大大加速了整个生物体衰老的进程。
（二）免疫衰老学说
1969年,沃尔福特 (Walford) 提出免疫衰老学说(The Immunological Theory of Aging)，主要基于两大事实：一是动物的免疫功能随龄衰退，如老年人 T 细胞对感染的抵抗力的降低；二是免疫的准确性随龄递减，造成自身免疫伤害(self-immune damage)，如老年红斑狼疮和老年风湿性关节炎。
沃尔福特博士还发现，某个特定免疫基因位点上的差别，能造成实验动物的寿命差。研究发现，老年小鼠的胸腺功能随年龄增高而急剧下降，老年小鼠的免疫能力仅为年轻小鼠的1/10左右。由于免疫能力的降低，老年人患癌症﹑糖尿病﹑关节炎﹑药疹﹑神经痛等病的危险性大大增加。这些都直接和间接地加速了衰老的进程。
与上述神经内分泌系统类似，初级动物体内也没有发达的免疫系统，因此免疫衰老学说的适用范围也相当有限。
（三）血管系统老化
随着年龄的增加，人体的心脑血管逐渐发生老化。包括血压升高，出现粥样动脉硬化（atherosclerosis, AS），血管壁交联硬化，管壁增厚，管径变窄，管壁上逐渐堆积起各种各样的生化成分，代谢产物，氧化产物，胶原成分和细胞残体等等。
对于这些所谓的“堆积成分”（aggregates），目前研究得最多、最深入的是胆固醇（cholesterol）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）在血管中被氧化造成的老化堆积（accumulation）。正是由于这些“老化堆积”，继而造成供血功能的逐渐衰减，致使机体血液循环、新陈代谢、能量供应等代谢产物清理都逐渐出现问题。据统计，在每年死亡的老年人当中，心脑血管疾病（如中风和心肌梗塞等）所造成的死亡率为最高，达老年人死亡总数的30%～40%之多。
心脑血管的逐渐老化是老化疾病中的罪魁祸首(Cooper等,1994)。现代老年医学认为，人类即使能够有效地防治心脑血管疾病和其它老年疾病，人类也只能活到约110岁这个所谓的最高寿限（maximum life span）。值得注意的是，血管系统的老化，尤其象血管壁的交联硬化，是不可避免的一个生物化学过程，而与低密度脂蛋白等“生物垃圾”（biological garbage）在血管壁上的老化堆积并无直接的关联。血管壁的交联硬化是否与这个神秘的“最高寿限”存有某种内在联系，尚有待于老年科学家们的进一步辛勤努力和作出科学的诠释。
三、细胞水平的衰老研究
（一）关于细胞的衰老研究
动物的整体水平和器官水平的衰老研究有着明显的局限性和因果不明的缺陷，为了寻找有普遍意义的衰老原理，老年医学工作者曾一度把大量的注意力投向了生命体的最基本单元——细胞——的长期培养和老化研究。
细胞研究史上最长的一个实验是从 1912年一直做到 1946年的马拉松实验。据卡热尔 (Carrel) 等人报道，他们把鸡胚心脏的成纤维细胞用实验的方法培养了整整 34 年。他们的这个著名实验给人们造成了这样一个印象：只要条件合适，细胞就可以无限地分裂和繁殖下去。按照这个道理，衰老和死亡不是个体细胞的属性，而是形成生物整体以后才拥有的“毛病”。海弗利克等人(Hayflick, 1998)对于组织细胞在培养中逐渐老化现象的仔细观察研究，打破了细胞可以无限繁殖的旧观点。海弗利克发现, 二倍体成纤维细胞在体外的分裂和繁殖会不可避免地出现由强变弱，由快变慢的趋势。当细胞繁殖到第四十代左右时便逐渐趋于艰难，繁殖周期延长，细胞显出种种老化迹象，萎缩起皱，生泡起孔等等。到第五十代左右繁殖几乎陷於停顿，最终死亡。
海弗利克等人的发现给动物的老化提供了一个强烈的暗示：细胞体外培养观察到的功能衰退和老化，可能也是生物整体衰老和功能衰退的重要机制。
当然，以上与老化现象相关的细胞主要是指象成纤维细胞这样的二倍体细胞，应该与不繁殖的细胞 (如心肌细胞和神经元细胞) 以及能无限繁殖的细胞 (如干细胞和肿瘤细胞) 区分开来。
值得说明的是，有关细胞老化研究的结果主要说明或代表了细胞分裂终止的原因，而与生物整体的衰老死亡不可混为一谈。
（二）线粒体损伤衰老学说
细胞内各种亚细胞器在细胞的生命活动中分别担任着各自不同的生命功能。如线粒体(mitochondria)和下一节将要述及的溶酶体(lysosomes)。
线粒体是细胞的“能量车间(power station)”。
提起生物体的能量来源，人们自然而然地想到每天从食物中获得的营养元素。我们的机体通过氧化磷酸化等过程将食物中脂肪，蛋白质和碳水化合物中的能量取出贮藏在三磷酸腺苷中的高能磷酸键中待用。
其实，生命动物从大自然获得的能量不只来源于食物，还来源于呼吸得来的氧气。通过呼吸链中多种氧化还原生化物质的电子传递，生物体可以直接将氧气中贮藏的化学能量取出，存放在 ATP 的高能磷酸键中，以供代谢使用。通过如此呼吸作用，人类和许多其它动物一样，在线粒体内经呼吸链将氧气逐步还原为二氧化碳和水，从而获得能量。
由于能量获取过程中不可避免的有些中间物质的“泄露”，氧自由基 O2-·(超氧化物阴离子) 和 ·OH (羟基自由基)在这个能量制取的过程中逸出而“污染”内环境，造成线粒体上各种生化成分的损伤。有关氧自由基的伤害机理我们将在后面章节详细叙述。
线粒体与细胞中其它的亚细胞器的主要差别在于；
(1) 线粒体是氧自由基“生产”中心，因此是第一受害者。
(2) 线粒体拥有自己的一套遗传因子，而线粒体遗传因子的氧自由基损伤则无疑会引起线粒体中一系列受遗传控制的愈演愈烈的灾难性的后果。
米克尔 (Miquel) 等人 (1986) 提出的“氧自由基-线粒体损伤衰老学说(The Free Radical/Mitochondrial Damage Theory of Aging)” 强调线粒体中 DNA 的损伤为细胞衰老的关键。实验表明，老龄动物细胞中的线粒体数目减少，线粒体的结构和复制能力出现衰老性改变，交联聚合体增加，蛋白合成能力下降。线粒体的膜结构也发生逐步的改变，膜成份，如不饱和脂肪酸含量下降，抗氧化能力降低，氧化产物增加。由于每一个线粒体制造能量 ATP 的功能下降和 ATP 的总产量下降，细胞所需的能量不足，逐渐导致组织器官的功能衰退，以此线粒体损伤成为衰老的主要原因之一。
应该说明的是线粒体 DNA 的多种突变已被研究清楚。这些突变往往表现为各种特殊的疾病而一般不列入严重老年疾病的范畴。
目前已经发现的线粒体 DNA 片段丢失已达一百多种，大部分变异都与肌肉和供能相关，这些变异是否与定义明确的衰老过程有某种直接的联系，尚有待进一步研究和讨论。
另外，线粒体 DNA 为双重遗传，即受线粒体 DNA 和细胞核 DNA 的双重控制。线粒体 DNA 与呼吸链中的生化物质相关，而线粒体中大部分蛋白质和酶类的制造仍然受细胞核的基因控制。细胞核 DNA 如何与线粒体 DNA 相互联系，相互制约和相互补救，亦将为线粒体衰老很值得注意的研究课题之一。
总之，线粒体氧化损伤(oxidative mitochondrial damage)导致动物衰老的证据很不充分，因此线粒体衰老学说的可信性至今仍然颇受争议。
（三）溶酶体衰老学说
溶酶体是细胞中的“废物清理车间(garbage workshop)”，是老化废弃物和代谢产物进行降解消化的专门场所。
溶酶体主要靠蛋白酶和脂肪酶等五，六十种降解酶对生命活动中产生的废物进行处理。人类和动物老化的标志产物，脂褐素 (lipofuscin)，俗称老年色素(age pigments)，就与溶酶体有着千丝万缕的关系。简单的讲，脂褐素就是生物代谢的某些无法清除的废物在溶酶体中的聚集物。
当细胞内出现被损伤的和种种废弃的代谢产物时，例如，出现了被氧化伤害的线粒体的时候，细胞则由高尔基体生产和释放出含有各种各样降解酶类的原溶酶体(primary lysosomes)，这些原溶酶体会迅速寻找和吞噬细胞浆中的“生物垃圾(biological garbage)”，然后溶酶体对症下药的用各种专门的酶去分解各种生物成分。
这些被降解的生物成分被送出溶酶体以后，或者在细胞中被选择后重新利用，或者经专门的途径排出体外。对于正常的生物大分子，溶酶体的各种酶类齐全，清除工作轻松流畅，完全彻底。
但是对于生命过程中的种种生物化学反应，有些我们的身体能够很好地控制管理，有些却无可奈何。氧化就是目前已知的“调皮捣蛋”的生化副反应(biological side-reactions)之一。这些生化副反应所制造的生化物质五花八门，无其不有，随机而至，应运而生。溶酶体尽管能吞噬这些生化异物，却不一定有相应的有效的消化酶，因此日复一日，年复一年，这些生化异物在溶酶体中逐步堆积，继续衍化褐变而成为通常所说的老年色素。溶酶体本身也逐渐转变成为老化的次级溶酶体(secondary lysosomes)。
这些色素物质在皮肤上出现，则往往称为老年斑(senile spots)；在非代谢细胞中蓄积则为通常定义的脂褐素。在代谢型细胞的溶酶体中也可以发现类似的色素物质，但一般由于代谢造成的清理作用和稀释作用，这些物质的蓄积不如不代谢细胞明显，其随龄递增的规律性也不强。对于动物的尸检表明，衰老死亡动物的心脏和大脑中的不代谢细胞的很大一部分空间 (甚至高达 60%-70%) 都被饱含脂褐素的老化溶酶体所占据。
溶酶体衰老学说(The Lysosome Theory of Aging)由霍赫希尔德 (Hochschild) 在 1970 年提出, 他认为：由于溶酶体中的无法降解的生化垃圾的不断增加，细胞的清理反馈系统则不断发出加强清理的需求信号，细胞体内进而制造出大量的降解酶类进入溶酶体，力图改善内环境的“污染”状况。随着清理力度的增加，大量的降解酶也对溶酶体本身发生了作用，导致了溶酶体膜的解离和破裂，而大量溶酶体酶类的逸出则必然会酶解其它细胞成分，造成细胞正常组织的破坏，从而引起细胞甚至整个机体的损伤和死亡。
不同种类的动物由于进化程度不同，溶酶体或者细胞浆拥有的酶亦可不同，这就造成降解能力的差别而影响形成脂褐素形成的速度。按照溶酶体衰老学说，以上差别也许就是为何鼠类比人类积累脂褐素快得多的原因，以及鼠类比人类寿命短得多的一个解释。
四、分子水平的衰老研究
自从二十世纪五十年代以来，特别是随着 DNA 双螺旋模型的创立，动物遗传基因的秘密被揭示以来，衰老的分子生物学研究就一直是多学科科学家们心驰神往，经久不衰的研究课题。
（一）衰老的程序化学说及其研究
从动物种系的大体恒定的寿命差别之中，人们自然而然地想到，衰老应该是某种类动物的“内在”属性，是受动物体内某个“生命时钟”的控制而运行的过程，即所谓由遗传基因所决定的程序化了的过程 (Cutler, 1976, 1985; Finch, 1997)。
引起程序化衰老学说(The Genetic Program Theories of Aging)专家极大兴趣的是近来在细胞分裂研究中的一个重要发现：人体成纤维细胞染色体在复制过程中反复出现的一个“丢份”行为， 即所谓染色体端区(telomere)由于复制不完全而不断地缩短。染色体 DNA 每复制一次，端区就缩短一截。人体成纤维细胞端区每年缩短十几个碱基。当染色体 DNA 短到一个极限时，细胞的繁殖就不能再继续进行。根据这个现象，有些学者认为这个端区就是我们千方百计企图寻找的生命时钟 (de Lange, 1998)。同时，其他研究也发现，有些肿瘤细胞在繁殖过程中端区不缩短，因此肿瘤细胞的繁殖永无休止。
这确实是一个非常诱人的现象，不仅能解释细胞繁殖终止的原因，而且似乎连同肿瘤细胞的永生原理也随之迎刃而解了。如果真能够一举攻克衰老，肿瘤这两大世纪难题，确实将是名垂青史，功盖千秋的伟绩。然而，这个端区缩短衰老假说(The Telomere Shortening Theory of Aging)也有不少漏洞:
(1) 它的适用范围只限于可分裂的代谢细胞，非代谢细胞(如神经细胞和心肌细胞)的衰老与之无关；
(2) 端区缩短只与繁殖次数有关，与环境伤害和生物体的逐渐的功能丧失没有直接关系。
进一步的研究发现，啤酒酵母的端区在繁殖过程中并不缩短，人为的缩短啤酒酵母的端区不仅没有使之短命，反而起了“增寿”的作用。
同样令遗传衰老科学家感兴趣的是对于双胞胎人群寿命的研究。例如，在六十年代，科学家曾在丹麦对二百对单卵孪生子和四百对双卵孪生子的寿命作了个统计调查。结果使调查者大为吃惊：二百对单卵孪生子的平均寿命差高达 14.5 年，四百对双卵孪生子的寿命差为 18.7 年。
其它实验数据得到的统计结果表明环境因子对寿命的影响大大超过遗传因子的影响，前者为百分之六十几，而后者仅为百分之三十几。这对遗传衰老学说确实是个不小的冲击，这表示生物体内即使有着受遗传控制的生物时钟，这个时钟看来也不是个走时准确的高精密度钟。
各种动物体内抵抗外界伤害的防御系统在千百万年的进化过程中不断改善和提高，因此不同的动物拥有了自己的自卫方式和防御效率，进而出现了各种系动物的寿限差别。例如那些控制抗氧化酶类的产生和表达的基因，则会对防御氧化伤害起举足轻重的作用，即所谓的衰老基因和寿命基因（longevity genes）。
现已实验确定的与衰老和长寿有关的基因已有几十种 (Warner, 2005)。这些基因或与抗氧化酶类的表达有关，或与抗紧张和应激伤害有关；或对保持体内的代谢和平衡有益，也有的与哺乳动物精子的产生有关。好些“长寿基因”到底起什么生化作用目前还不是很清楚。由于多种原因，如医学伦理学，实验技术和实验周期等条件的限制，长寿基因的研究目前仍以线虫，果蝇等初级生物为主要对象，哺乳动物和人类长寿基因的探索还处于很初级的阶段。
（二）自由基衰老学说
自由基伤害衰老学说(The Free Radical Theory of Aging)可以说是当前老年医学领域里最重要的衰老学说。氧自由基在生物医学领域里的广泛而又深刻的影响使得这个衰老理论不胫而走，几乎家喻户晓。无庸置疑，氧自由基造成的伤害与绝大多数人类的疾病，无论是急性病还是慢性病，常见病还是疑难症都紧密相关，互为因果。氧自由基在正常代谢中产生，在疾病失衡时尤甚。例如氧自由基可以从呼吸链中逃逸，可以在缺血再灌注中衍生，也可以在免疫的呼吸爆发中蜂涌而出。据有关资料报导，人体每个细胞每天将承受上万个氧自由基的袭击。由于氧自由基，尤其象羟基自由基 ·OH 的反应能力极强，它几乎能与体内任何一种生命物质起反应，反应一般在亿分之一秒内就能闪电般地完成。
氧自由基(Oxygen Free Radicals)对于生物分子的伤害作用和威力首先在放射化学领域引起了科学家的重视，1956 年哈曼(Harman,1956) 博士基于该领域的观察和研究结果，向生物科学正式提出了自由基伤害衰老学说。
自由基伤害衰老学说以氧自由基的生化反应为理论基础。在一般情况下，当一个化学分子或一个化合物所含的电子双双成对，该化学分子则相对稳定，不易与其它化合物起化学或物理反应。而当一个化学基团或原子基团含有一个或几个不配对的电子时，(由于电子配对能的驱动) 该基团则不稳定而倾向于向其它化学分子发动进攻。这种化学基团或原子基团则为通常所说的自由基，如在基态氧分子上加入一个电子，就可得到超氧化物阴离子自由基, O2-·；又例如，一个过氧化氢分子 H2O2 一分为二的均裂，则可产生两个羟基自由基 ·OH。如前所说，羟基自由基的反应活性极其强大无比，对于所有生物大分子可以说都是攻无不克、战无不胜。
如果按照每天呼吸的氧气中有亿万分之一的比率的氧分子以氧自由基的形式逸出，那么每个细胞每天所受到的氧自由基的袭击便为数以万计。在如此频繁的“原子炮弹”的打击下，蛋白体，尤其是遗传密码 DNA 的变性和变异几乎毫无疑问。以氧自由基为首的“原子炮弹”从细胞内部产生，频繁地、猛烈地、无法避免地、常年累月地攻击从而导致生物体逐渐的功能衰退，结构老化，这个思想构成了自由基伤害衰老学说的核心。
早期的抗氧化研究表明灵长类动物肝脏的超氧化物岐化酶的含量与动物的最大寿限呈很好的正比例关系，因此推断物种的寿命与细胞的抗氧化能力密切相连。超氧化物岐化酶产品曾经一度在亚洲市场走俏也许与此研究结果密切相关。回忆前面的代谢率衰老学说，因而可由此获得很好地解释：即代谢愈速，耗氧愈多，产自由基愈频，衰老愈快。
正常和健康的机体往往处于一种动态平衡的状态，一旦这种平衡被打破 (如疾病，紧张等)，防御和毒化的天平便开始向伤害倾斜。然而，自由基氧化造成的老化(各种器官组织的交联硬化)过程似乎并不依赖平衡的打破才进行，只是平衡的打破加速了与交联硬化相关的老化进程。
这种交联硬化往往在不饱和醛酮和含氮生物分子之间发生，产物根据反应发生的具体环境而定可以是环化产物，可以有共轭结构，也可以是既环化又共轭的含氮聚合物。由于环化和共轭的分子结构是所谓生色结构，因此这些交联硬化的聚合物往往显现黄褐颜色。在有外来光源激发的状态时，这些交联聚合物往往会显出由淡黄-黄绿-至桔黄的不同颜色的荧光，这就是所谓的老年色素的典型颜色和其荧光特征，如老年人动脉血管壁的荧光化和老年大鼠尾巴的胶原组织逐渐出现黄色荧光等等。其实，在实验条件下 (如氧化伤害) 或在病变条件下 (如炎症，发烧) 我们在体液里 (血清，尿液) 和细胞组织中可以很容易的观察到这种类似老年色素的褐变产物，为了与溶酶体中的脂褐素相区别，有些专业工作者建议将这种条件下得到的荧光物质称之为腊黄素 (ceroid)。
现已逐渐清楚地观察到，无论是脂褐素还是腊黄素，其中不仅含有脂肪氧化的产物，也含有蛋白质，碳水化合物的代谢产物和一些金属元素。这些成分相互交织缠结，继续氧化共轭，逐渐脱水浓缩，不断衍变增墒，最终形成难解难溶，千奇百色的生物渣质 (Yin, 1996; Stadtman, 1992)。
自由基伤害衰老学说 1956 年问世，1969 年随着超氧化物岐化酶(superoxide dismutase, SOD)的发现而走进生物医学的实验室，其影响越来越大，抗自由基伤害的保健品越来越多，但该学说的日子却越来越难过。自由基衰老学说在证实和证伪的大检验，大论争中反复受着熬煎。
（三）氧化损伤衰老学说
自由基伤害衰老学说之所以步履艰难，是因为这个学说有着许多的勉强之处，也有着许多的脆弱之点，更遇到了许多实验结果造成的困惑和反驳。
首先，如果自由基伤害衰老学说是对的，自由基伤害的累加效应则无疑应该成为造成衰老的起因，那么直接应用抗氧自由基制剂，或抗氧自由基酶类以阻断自由基的伤害应该有抗老抗衰，益寿延年的明显效果。因此，检验自由基衰老学说的一个简便易行，且行之有效的方法就是给动物喂适当种类和适当剂量的抗氧自由基物质。
已知能够担当如此重任的化学物质有维生素E，维生素C，胡萝卜素等等。早期的实验结果确实很令人兴奋，各种抗氧化剂大大延缓了氧自由基造成的伤害现象，无论是生化模型，细胞培养，硫代巴比妥酸物质含量，老年色素形成等各种抗氧化剂的使用似乎都能获得很不错的效果，有的甚至也能抗老防衰。例如,奥尔 (Orr) 等人 (1994) 用生物工程的方法，增加了果蝇体内的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶(catalase, CA)的基因表达，将果蝇的寿命延长了近百分之三十。然而，大量的实验结果显示：抗氧化剂救急不救缓，救病不救命。抗氧化剂过量甚至会打破体内的氧化还原平衡，产生种种副作用。去掉伤害实验的不合理因素，抗氧化实验研究的总结果并不支持自由基衰老学说。
越来越多的实验表明，自由基反应是生命化学的一个基本组成部分是诸多生化反应的必然过程，除了氧自由基在免疫过程中的“御林军”作用，自由基过程是许多氧化酶，脱氢酶进行氧化还原反应的一个中间环节；又例如作为氧自由基之一的一氧化氮自由基 NO· 是一种神经传导因子，起着重要的生理作用，与超氧化物阴离子相依相成。另外自由基在前列腺的合成中也必不可少。没有氧自由基，人类一天也活不下去。
最新的科学进展显示，自由基造成的遗传因子 DNA 的直接伤害似乎并不是造成生物老化变异的关键原因，这也许与动物对 DNA 有效地修复有关。例如，经年累月的基因损伤应该造成衰老生物体内怪异蛋白质的产生和随龄增加，但事实并不是如此；又例如，用成年动物的体细胞成功地完成动物的克隆的研究表明，成年动物体细胞的遗传因子经受了自由基长期地残酷打击，竟仍然完美无缺。
由于自由基衰老学说有种种不可忽略的缺陷，许多衰老研究专家纷纷改道，试图用类似的理论来取其所长而避其所虚。 索哈尔(Sohal) 等人在 1990 年对自由基衰老学说提出了认真地质问，进而提出了他们的氧化紧张衰老学说 (The Oxidative Stress Theory of Aging)。
美国老年协会前任主席刘秉八教授 (Yu) 在1996年再次认真地提出氧化紧张才是衰老过程的罪魁祸首。Yu 教授的文章指出氧自由基伤害与种种疾病直接相关，与衰老间接相连。Yu 教授用实验直接证明了自由基的产生与氧化呼吸和代谢率都没有直接的联系。因此若要追究氧自由基伤害与老化现象之间的是非功过，这个责任应该算在氧化紧张(oxidative stress)头上，应该说氧化紧张造成老化，加速衰老。Yu 教授用大量的实验数据证明，动物的限食实验抑制了氧化代谢产物的产生，如抑制了线粒体和微粒体的脂肪氧化，降低了血清中脂过氧化物(thiobarbituric acid reactive substances, TBARS) 的含量，抑制了还原性谷胱甘肽（GSH) 的下降，减少了脂褐素的形成，保护了免疫功能，保护了细胞膜的弹性和多种酶的活性，抑制了多种衰老疾病的产生，明显地延长了限食动物的寿命。Yu 教授通过限食实验对氧化伤害的防御作用将延年益寿与防止氧化紧张有机地联系在了一起，然而限食实验到底如何防止了氧化伤害和衰老，Yu 教授坦率地承认，解释尚处于初级阶段。
（四）非酶糖基化衰老学说
非酶糖基化衰老学说（The Non-enzymatic Glycosylation Theory of Aging）是老年学研究在分子水平的又一个重要的衰老学说，该学说有时又可用最早研究糖基化反应的科学家美拉德 (Maillard) 的名字命名，称之为美拉德反应衰老学说(The Mailard Reaction Theory of Aging)。1912 年美拉德发现葡萄糖与多种氨基酸反应能产生黄色以至褐色产物，这个反应就是著名的食品的非酶褐变(browning)反应，是食品储藏过程中的一个大敌。
长期以来美拉德反应一直是食品科学家为有效地储藏食物，防止食品和饮料的褐变而钻研的课题。但近代的临床医学发现，糖尿病患者因为血液中的糖含量高于正常人而提早出现种种衰老现象和退化性疾病。三十岁染糖尿病的患者，半数以上不到五十岁便会因为衰老疾病而去世。糖尿病患者晚期往往并发各种心脏疾病、心脑血管疾病、粥样动脉硬化、肺叶、关节、血管由于胶原组织交联提前发生硬化；出现加速的肾小球基底膜增厚、免疫功能早损；提前出现眼球晶体白内障、骨关节炎、肺气肿和其它退化性疾病。
糖基化衰老学说的主要生化原理为：在生理尤其是高糖血症的病理条件下，葡萄糖能与多种氨基酸，多肽和蛋白质中的氨基发生反应，生成薛夫碱(Shiff base)。薛夫碱则可发生分子内的重排而生成较为稳定的阿马多里重排产物。该产物的进一步降解，如脱氨、水解则可产生脱氧邻酮醛 (deoxyosone) 等不饱和醛酮类中间产物。这些中间产物不仅与脂肪氧化过程所产生的不饱和醛酮类中间产物结构上相似，而且其产生毒害反应的活性和最终产物也有“异曲同工之妙”，如它们与蛋白质和核酸中的氮元素交联共轭、聚合重叠；结成千奇百状、发黄褐变的生物垃圾和荧光色素。这些产物目前被笼统地称之为糖基化终端产物 (advanced glycation end-products, AGE) 其中包括嘧啶、吡咯、也有吡嗪、咪唑以及它们与生物大分子的聚合物。
糖基化/美拉德反应衰老学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，主要发生反应的氨基酸残基有赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等。由此造成结构蛋白的硬化、功能酶的损伤、抗氧化酶的钝化、修复酶的活性下降、能量供应的减少、代谢功能的降低、平衡机能的失调等等老化过程。
这个衰老学说认为，糖基化造成的蛋白质的交联硬化、逐渐变性是造成血管、肾脏、肺叶、关节提前老化的关键因素。
糖基化/美拉德反应衰老学说对糖尿病患者的提前老化作出了出色的解释，将动物体能量过程的另外一个重要成分，碳水化合物，与衰老过程连接了起来，确实令人耳目一新。
从糖基化/美拉德反应衰老学说我们可以看到食品科学的知识对于动物体的老化研究有着“血肉相关”的紧密联系。道理很简单：“我乃我所吃”。若是有认真的学者再追问下去：除了自由基氧化和非酶糖基化，我们还可以从已知的食品储藏的科学中找到什么有关生物老化的启示? 答案很明确，不再有了。食品储藏主要有四个大敌，一是微生物：如各种细菌、霉菌；二是生物酶类造成的变化：如刀削苹果造成的酶促褐变；三为氧化：如不饱和脂肪酸的蛤败；四为糖基化造成的美拉德反应：例如，果汁饮料的非酶褐变。这就是说，我们的生物体所面对的大自然所可能制造的麻烦已经基本到齐，如数点清。环境伤害除此并无大恶可作了。
由此可见，氧化和糖基化是生物在储藏加工的过程中，生物细胞在分裂繁殖以后的生物反应中的两大最严重的灾难性副反应，也是目前能够观测到的仅有的能造成生物老化的两大基本生化过程。我们甚至可以写下这样一个简单的式子来表示：
遗传调控
自由基氧化 + 非酶糖基化 ========〉 生物老化
由于氧化和糖基化衰老学说既互相独立，又互相联系；既互相参照，又互相补充；克里斯特尔和刘秉八(Kristal , Yu, 1992)教授在 1992 年提出了自由基/糖基化衰老学说。这个结合使得某些氧化和糖基化衰老学说单独无法解释的现象得到了很好的解答；例如氧化衰老理论没有解释清楚的肾脏老化损伤，椎间盘等处氧浓度极低部位的老化损伤现象和高糖血症引起的老化现象等等。
（五）生物自毒化与衰老
翻开历史文献，有关生物自毒化会造成衰老的预测其实早已有之。科伦切夫斯基 (Korenchevsky, 1956) 在1956则进一步提出了自毒化会造成老化的衰老假说。在他的假说里，造成衰老的生物毒物是各种各样的生物代谢产物，主要包括以下两大类：
(1)，蛋白质和核酸代谢产物
(2)，荷尔蒙代谢产物
蛋白和核酸代谢产物如吲哚、胍、腐胺和一些其它的粪毒素，分别来自组胺、胱氨酸、酪氨酸、丝氨酸、腺苷、乙酰胆碱等等。在科伦切夫斯基的文章中几乎所有重要的荷尔蒙，以及荷尔蒙缺失都被列为造成老化的可疑对象。由于当时认识的局限，科伦切夫斯基认为“生物体生在自杀的因子当中”。仅管科伦切夫斯基的看法太悲观了一些，但他的假说却恰好给一次性繁殖后便迅速死亡的动物提供了合理的解释。这些因繁殖活动而骤然产生的代谢产物在没有清除能力的动物体内无异于一剂毒药，或称之为“死亡激素(death hormone)”。这些动物以及它们体内的大部分组织器官实际上尚属“年华正茂”，只是无奈死于非命罢了。
这些代谢衍生的毒素或由于日常活动生理疲劳而累积，或因为剧烈运动缺氧代谢而生成；或因生物体内代谢过程产生，或由肠道微生物制造分泌而被吸收。确实，有些消化道微生物能够有效地改变体内的代谢产物组合，从而使人延年益寿，如双歧杆菌就是一例。
五、遗传物质DNA与衰老
衰老一般是指生物体在有性生殖后随时间的进程而表现出来的功能的普遍衰弱现象。然而，由于衰老过程本身的复杂性，研究过程涉及物理、化学、生物、医学诸领域，故而直至今日，衰老研究领域的一些基本问题还未得到满意的解答。但尽管如此，在衰老科学家们的努力下，衰老研究已取得了很大进展。遗传物质DNA作为生物信息的源泉，控制着生命体的形成、生长、发育、成熟的全过程。它与衰老理所当然有密切的联系。遗传信息影响衰老的进程的观点已被大多数学者所接受。现将这一方向的研究简述如下。
（一）染色体的老化与衰老
染色体（chromosome）的结构、组成在衰老过程中发生了改变。动物实验表明，随年龄增长，细胞DNA的合成能力和DNA的修复功能均下降。一些学者（夏云阶等，2001）通过测定不同年龄果蝇核算含量变化发现，雄果蝇的DNA含量及RNA的含量分别由从1日龄的每100毫克干组织147μg和216 μg下降到每100 mg干组织102μg及90μg。
DNA的解链速度在含高浓度尿素的碱性溶液中下降，这一变化在衰老个体的脑、肝、肠上皮细胞及红细胞中也可以见到。目前，许多学者研究了大鼠肝、胸腺染色体解链温度与衰老的关系，几乎都发现其解链温度随年龄增高（林富桢，许士凯，2002）。
有人发现大鼠肝、牛的胸腺以及小鼠肝、脑、肾脏的染色质的模板活性均随增龄下降，且对DNA酶I的敏感性也下降（林富桢，许士凯，2002）。组蛋白H1随增龄而相对比例增加，而组蛋白的乙酰化程度随龄下降，5-甲基胞嘧啶也随龄减少，其减少程度与体外培养的细胞寿命相关，转录的能力在分裂后组织的心、脑、骨骼肌中，其DNA与RNA的杂交能力下降，在具有丝分裂能力的肝，肾脏中保持不变。老年细胞的DNA复制能力也明显低于年轻细胞。
DNA分子在内、外环境（如自由基、紫外光和化学物质等）的作用下，很容易受损断裂而导致遗传信息改变。同时，细胞内具有一整套修复DNA的酶系。但是，随着生物年龄的增长，修复损伤DNA的能力下降，致使损伤积累，引起基因转录的异常，最终导致生物衰老（童坦君等，1995）。因而染色体组分与功能的改变是生物衰老的一个因素。
（二）DNA的甲基化与衰老
高等脊椎动物的DNA有着相似的结构特点，其基因组DNA除通常的4种脱氧核苷酸外，还可以检测到第5种脱氧核苷酸，即5-甲基胞嘧啶脱氧核苷酸（m
俄罗斯学者Mazin（1995）经过近40年的研究，提出来甲基化衰老理论(Enzymatic DNA Methylation Mechanism of Aging)。Mazin认为，个体衰老是由于特定突变累积而导致细胞的破坏引起的。衰老在某种程度上说由突变积累造成的，而酶促的DNA甲基化在细胞分化过程中通过将甲基化的胞嘧啶C转变为胸腺嘧啶T而成为基因突变最主要的原因。所以，DNA甲基化作为一种分子机制是生物进化与细胞衰老过程中突变累积的前提，在CpG位点上发生的甲基化及由此引发的 C到T的碱基突变是促进基因突变与人类遗传失序的主要原因。所以，DNA甲基化作为一种程序化衰老机制其引起的随龄而增的突变累积是生物衰老的主要标志。
DNA甲基化的作用并不是抑制基因转录的活性，而是引起细胞突变的发生器。CpG位点上的m
在动物生命进程中，其基因组的DNA甲基化部位大部分最终丢失。大马哈鱼的成鱼组织中DNA甲基化只有其鱼卵时期的30%。通过对牛、仓鼠、人等的相关研究表明：在胚胎时期，个体丢失其甲基化DNA的32%～51.5%，而到成年期其正常体细胞的甲基化程度只剩下其个体发育开始时的47%～62.6%了。
DNA甲基化的全部丢失与Hayflick细胞分裂极限相一致（Hayflick, 1998）。DNA甲基化程度随着细胞的衰老以一恒定的速率下降，这一下降速率高则细胞衰老会增快，反之亦然。在基因组中，CpG引起的m
在500百万年的进化历程中，脊柱动物基因组中m
ＤＮＡ甲基化参与抑制基因表达的机制之一,它很可能通过与甲基胞嘧啶结合蛋白的结合而改变染色质构象。甲基化似乎是导致与细胞分化有关的基因表达阻遏的机制之一。但是ＤＮＡ甲基化是一个受甲基化酶调控的过程，在衰老过程中，几乎所有的酶活性的下降都可能是衰老的后果的表现而非重要的起因。
（三）线粒体DNA与衰老
线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)是细胞核外遗传物质，其含量占整个细胞DNA的0.5%。由于线粒体在能量代谢中的关键作用，它对于生物体具有十分重要的意义。它有独特的遗传特性—半自主复制、母系遗传、数量遗传性状。mtDNA裸露无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此，其突变率远高于核ＤＮＡ(约有10～100倍)。mtDNA有极经济的基因排列，无内含子且部分区域基因可重复使用。因此，任何突变都可能成为造成重要功能缺陷的病理性突变（Miquel, Fleming, 1986;
Linnane 等提出了mtDNA突变引起衰老的学说，即mtDNA随着年龄老化发生点突变、缺失突变、重复突变。任何形式的突变都可促进或者加速衰老的进程。而现有的大多数材料证明mtDNA的缺失突变更为普遍。进入细胞内的氧90%被线粒体用于生物氧化，在这一过程中大约有1％～4%的摄入氧在线粒体中转化为氧自由基（童坦君等，1995）。而没有组蛋白保护的mtDNA极易受到自身产生的这些氧自由基的攻击。它的损伤产物8-羟基鸟嘌呤脱氧核苷（8-hydroxyguanine,8-OH-dG）的含量比核DNA高80～200倍，，而且线粒体缺乏校读机制，当mtDNA复制时并不能发现DNA的损伤，对已经损伤的DNA也缺乏修复功能。这样使得mtDNA受自由基损伤非常严重，由此产生的DNA突变率比核DNA大17倍（Ikebe等，1990）。
人mtDNA是一个具有16569个碱基对的环状DNA分子，它经常发生丢失的范围是第7776～第16084 bp之间，这个范围正好位于mtDNA的重链区，这是许多重要基因的编码区。例如NADH去氢酶，细胞色素氧化酶核细胞色素b等的基因，以及与能量代谢有关的ATP酶的基因编码都再这个区域内。这些基因的丢失意外着老年个体氧化磷酸化效率降低，为了产生等量的能量，老人消耗的氧要比年轻人多（Stein等，1991）。
（四）染色体端粒与衰老
端粒（telomere）是指染色体末端的特殊结构（
端区的活动决定于端聚酶（telomerase），它的功能为消除染色体长度的进行性缩短,并使断裂的染色体愈合,端聚酶只能延长端区单链而不能延长双链区末端, 在细胞周期Ｓ时,平末端二条链分离成端区末端蛋白质离开突出单链时,端聚酶才能延长端区。多数体细胞在分化过程中,其端聚酶活性被抑制,当多个染色体端区已缩短至极限时, 细胞停止复制。绝大多数的生物体细胞端粒长度随着年龄的增长而缩短，体外细胞培养证明随着细胞分裂次数的增加，端粒逐渐缩短。当端粒缩短到一定程度，细胞不再分裂，即细胞不能传代，最终衰老直至死亡。这就是近年来风行一时的所谓“端粒衰老学说” (de Lange, 1998；Passos, von Zglinicki, 2005)。
人胚成纤维细胞体外培养实验表明，年轻的细胞（24代）端粒长度为9.1kb，而老年细胞（64代）端粒为7kb，丢失了2kb。这一结果显示细胞每传一代端粒丢失约50bp，而且相同年龄组的成年男性的端粒长度长于女性，但是，随增龄端粒长度缩短的速度却比女性快，每年相差3bp（
（五）基因与衰老
衰老的基因程序化理论（The Genetic Program Theory of Aging）认为：有一个程序存在于每种生物体的基因里，生物的生长、发育、衰老和死亡都由这一程序控制。近年来，随着分子生物技术的进步，研究基因与衰老的关系成为一个热点。由辐射等因素引起基因诱发突变能导致早衰已为人们所熟知，而目前基因的自发突变与衰老之间的关系也逐渐受到重视。通过使特异基因的表达改变从而控制衰老的进程的基因调控过程及途径也引起人们注意。而直接与衰老相关的衰老基因及长寿基因的陆续发现更是激起人们研究的热情（Warner, 2005）。
1．基因的差异性表达与衰老
蛋白质双向电泳显示，处于G1期的衰老细胞比年轻细胞多出2条多肽带。这说明衰老细胞与年轻细胞在基因表达控制上可能存在质的差异。Murano等用递减杂交技术，在衰老细胞和Werner综合症病人的细胞中克隆了18个高表达的基因，其中9个为已知基因。
Doffett等通过构建衰老细胞与静止期年轻细胞的cDNA文库，用随机筛选的方法进行差示杂交，分离与鉴定出11个基因，其中9个在衰老细胞中高表达。序列分析表明筛选出的3个未知基因中，2个为线粒体编码基因，而且衰老细胞与年轻细胞此种基因表达上的差异是非生长依赖性的（Stein等，1991）。
Tahara等用差示文库技术筛选并分离出在衰老细胞中表达，而在年轻细胞甚至静止期细胞中中不表达的基因。这些基因有的与已知基因同源，有的则与已知基因无同源性。
基因的选择性表达在组织的分化、个体的发育中起决定作用，而上述的实验进一步证明基因的选择性表达对于生物体的衰老乃至死亡也具有关键意义。
2．衰老基因
近年来，人们陆续在生物体中发现某些基因，当这些基因发生单基因突变时，个体的寿命会大大提高，由此人们称之为“衰老基因”。
线虫体内的age-1,daf-2,clk-1,clk-2，spe-26,gro-1等与寿命直接或间接相关（Warner, 2005）。线虫的野生型的平均寿命为20天。但是当这种野生型线虫体内的一个命名为age-1的基因发生突变后，这种突变体的平均寿命提高了65%，最高寿命提高110%。age-1突变体的抗氧化酶类相对较高，应变能力强，耐受过氧化氢、紫外线及高湿的能力都高于野生型。还有daf基因家族的daf-2基因单基因突变株，其个体寿命延长2倍。而daf-2和daf-12双基因突变后，其寿命可提高4倍以上。
Wistrom等从人二倍体成纤维细胞中筛选出一种衰老相关基因SAG,SAG存在于各组织中，与细胞的生长能力呈负相关。其在衰老细胞中的表达比年轻细胞中高3倍，而在永生化的细胞中表达很低。由序列分析结果推测SAG的C末端含有DNA的结构域，此结构域与E12、E47、MyoD、P53、的DNA结构域同源，提示SAG是一种负性调节蛋白，可能是引起衰老细胞生长停滞的原因之一。
3．长寿基因
与衰老基因相反，生物体内存在另一类基因，它们的突变会引起个体生存及应激能力的下降，导致寿命的缩短。人们称之为“长寿基因”。
研究人员已在酵母体内分离出繁殖不同转录周期的一系列长寿与衰老基因。Lagl编码完整膜蛋白，决定酵母平均寿命与最高寿命。Ras基因通过与腺苷酸环化酶相互作用影响寿命。Ras蛋白参与了微生物自身机体营养状态和体外环境应激作用的平衡。Ras基因过度表达可以显著提高酵母的寿命。Sir基因复合物同生物体的寿命也有密切联系。该基因使端粒转录的基因沉默(gene silence)。而其中的Sir4基因的突变体sir4-42基因使端粒转录中的基因去沉默而发挥功能，可以延长寿限并增强对外界应激的抵抗力。此外cdc7基因有抗沉默子的作用，也与长寿有关。
Sohal等（Orr，Sohal，1994）将铜、锌SOD与过氧化氢酶基因导入果蝇体内，所得转基因株中SOD活性比野生型高26%，过氧化氢酶活性高73%。转基因株不仅平均寿命延长1/3。Jagwinski发现衰老的啤酒酵母不能表达一种在年轻细胞中活跃表达的称为Lag-1的基因，如果重新使该基因恢复活性的话，可以使酵母的寿命延长1/3。
对小鼠研究发现，主要组织相容性复合体（MHC）基因的H2位点同小鼠寿命有关，人类的白细胞抗原HLA基因的某些位点同长寿有关也得到了认同（Brown等，1987）。王静等通过对汉族的人类主要组织相容性复合体(MHC)基因的多态性检测发现，长寿组中MHC的Ａ1基因频率明显增高,Ｃ3明显降低,显然Ａ1基因可能是长寿基因,Ｃ3基因可能是衰老基因。这揭示了人类衰老与免疫遗传的相关性和长寿或衰老基因的存在有关（Mazin，1994）。
位于人的1号染色体上的bcl-2基因被认为是死亡的闸门。许多不同刺激下必然死亡的哺乳动物都能被bcl-2基因的表达所挽救（张洪泉等，2000）。它能阻止缺乏线粒体DNA的细胞凋亡，而且它抗细胞凋亡的效应不依赖呼吸链。检测人体各组细胞种bcl-2基因的表达情况发现，它的表达与细胞寿命正相关，如长寿命的神经元，其bcl-2基因的表达明显高于其它类型的细胞。用微量注射法将bcl-2基因转入交感神经细胞，使之过表达，则此种细胞寿命显著延长。
六、广义衰老学说与展望未来
（一） 衰老是环境损伤与遗传调控共同作用的结果
衰老这一极其复杂的生物学过程, 涉及物理、化学、生物、遗传、医学诸多领域，现已发展到近300种衰老学说。如此多的衰老学说，如此多的衰老理论。百家争鸣，众说纷纭，泥沙俱下，鱼龙混杂，确实叫人眼花缭乱，莫衷一是。于是，有的学者(Segal, 1988)悲观地惊呼: “衰老：整个一个失控！”。但是，也有许多知识渊博的学者采众说之长，集诸理与一身，造就了许多大统一衰老理论。这些统一学说越局部，跨学科，都有其独特的深度和高度。但也有各自历史的和专业的局限，但是每一个统一理论的尝试都提出来一些新的问题和新的思想，将衰老理论的研究推上一个新的台阶，引入一些新的沉思。
从上述二、三十种主要的衰老学说可以初略地看出绝大多数衰老学说认为，衰老与生命过程中多种多样的外加损伤有密切地相关性，同时也受遗传基因的调控。经过遗传生命科学家几十年的辛勤探索，现已实验确定的与衰老和长寿有关的基因已达几十种（Warner, 2005）。这些基因或与抗氧化酶类的表达有关，或与能量代谢和体内诸多平衡过程有关，或与抗紧张﹑抗紫外线伤害有关，也有的与哺乳动物精子的产生相关。好些“长寿基因”到底起什么生化作用目前还不是很清楚。另外，研究发现的与细胞分裂和衰老相关的细胞周期调控因子有CDK1、PI3Ｋ、MAPK、IGF-1和 P16等等（Wang 等，2001）。因此，生命科学家已经清醒地认识到确有与衰老和长寿相关的基因，但掌管寿命长短的遗传因子不是一个或几个，也不是一组或几组，而是数以百计的遗传因子共同作用的结果。衰老过程是与生理病理相关的，在调控、防御、修复、代谢诸多系统中的多个基因网络共同协调，抵御种种环境损伤的总结果。总之，衰老是先天（遗传）因素和后天（环境）因素共同作用的结果，已逐渐成为衰老生物学研究领域公认的科学事实。
（二）衰老的起因、机制与失修性损变累积
有必要指出，衰老的起因与机理可以是两个不同的概念。就像能量是万物生长的条件和最初因子，而不是生长过程本身。自由基氧化伤害无疑应该算入衰老的起始因子和加速因子；而以不饱和醛酮与氨基交联反应为核心的累积似乎更能代表衰老的重要机理或过程。理由很简单，不饱和醛酮-氨基类反应有“二次反应”的分子结构（例如，含两个共轭的羰基），一旦清理不及时，则可进一步（第二个羰基与蛋白质等）反应，产生稳定（势能低，熵值高）的共轭交联的不可逆产物，生物体对这样的“垃圾产物”往往无酶可解，在很多组织中又弃之不得，只好“凑乎着过日子”（Yin，1996）。
具体地讲，自由基氧化和非酶糖基化都会造成生物大分子的损变，损变的形式多种多样，有断裂、有脱氢、有氧化、有交联，尤其是疾病状态时，氧自由基造成大量的急性损伤（Baynes，2000）。但是机体的修复更新也马不停蹄，时刻都在进行，包括细胞水平的细胞凋亡(apoptosis)，亚细胞水平的溶酶体吞噬，分子水平的还原解聚（GSH还原和硫桥解联等）、蛋白质降解更新和DNA的修复（DNA修复能力约为损伤速度的几十倍）等等。因此尽管生命组织每天“伤亡惨烈”，但由于修换及时，并不“危在旦夕”。真正修换更新不净的交联性“二次反应”才会积累，这个积累才属衰老性修饰，才是衰老性质的失修性损变。
尽管动物拥有高度完善的羰基应激防御系统，但是它们的生物分子仍然沉浸在不断产生的不饱和醛酮的包围中。因而，各种毒性羰基化合物(toxic carbonyls)所诱导的机体的逐渐生理变异就无所不在、不可避免（Yin，1995）。如果说自由基/美拉德反应的第一阶段是属于启动和加速衰老的病理性进程，那么以羰基应激为核心过程的交联积累造成的则主要是不可逆的蓄积性的生理性衰老改变。
从生化指标来看，无论是与氧化应激相关的不饱和醛酮的增加，或是蛋白质醛酮的增加，还是与糖基化相关的羧甲基赖氨酸和戊糖唏啶（pentosidine）的随龄增加，它们或者是老化前期的一个信号，或者是老化晚期的一项指标（Sell等，1995； Szweda等，2003），代表着失修性损变积累（ir-repairable damage accumulation）的程度，代表着衰老的威胁或是衰老的进程。
简言之，损变可以原因多样，可快、可慢；可生病、可无病。然而，失修性积累才是问题的实质，才是衰老机制。
总之，损伤不是衰老机制。损伤是起因，积累才是机制，积累是损伤减去修复的剩余值。脂褐素、老年斑、血管硬化、器官纤维化等都是积累，都是重要的生命老化的外在表现。
(三) 展望未来
人类对于衰老原理的探索几乎已经涉及了生命科学的所有层次，但是，大多数学者对衰老的本质到底是什么反而觉得越来越困惑。其原因也许恰恰在于忽视了对一些生化基本衍变过程的认识，比如：生物体内缓慢逐渐的含有共性的生化副反应进程；日常生物垃圾的制造及对其清理的过程等（当然至今不明的睡眠生化机制该负一定的责任）（印大中，2002）。
近年来，对于自由基氧化和非酶糖基化这两个与能量代谢相关的生物化学副反应在造成人体衰老过程中的作用的认识越来越深刻，对于其他生化副反应在衰老过程中可能的作用也有了较清楚的认识。无论对整体器官水平或是细胞分子水平来说，生化副反应损变都是属于共性的、熵增的、内在的、渐进的、积累性的衰老生化衍变（Yin，Chen, 2005）。
由于高等动物生命体在各个层次上的防御修复和代谢平衡的运作，只有极微量的失修性生化损变在生物组织上残留，并逐渐在生物体内积累。由于羰氨应激等过程造成的交联积累往往无法降解和更新修复，因此形成了上述文中的种种衰老表现形式，成为生理性衰老损变的主要标志。高等动物体内免疫系统和内分泌系统细微的早期损变的积累往往会造成衰老的“滚雪球”效应，使得动物和人类的衰老进程往往在生命晚期出现病理性的加速（Kirkwood，1999）。当然，病理性的快速死亡(包括基因突变和代谢突变造成的病变)有必要被列出正常衰老死亡的范畴。
狭义的讲，羰基应激等交联反应是衰老性生化过程的主要形式之一；弘而论之，生化副反应失修性积累则为广义的衰老机制。因交联共轭和积累熵增在体内的逐渐发展，而使得各种代谢逐渐受损，使得机体功能逐渐下降，使得生命活动逐渐减缓，使得生命之火逐渐熄灭。这就是动物生命过程中生老病死的生化总趋势和大框架，即所谓高等动物衰老的主要的生化机制或生化本质。
自20世纪以来，衰老与抗衰老研究已从多层次、多学科和多方面全面系统地展开。尤其是半个多世纪来，对于衰老与生物遗传物质DNA的关系的研究也取得了很大进展。在生命科学迅速发展的21 世纪的今天，在衰老科学工作者的努力下，衰老奥秘的神秘面纱正在一层一层地被揭开，健康长寿的时代正在向我们招手。
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印大中 供稿
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