Entrectinib（NMS-E628）是一种口服生物可利用的酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族（TRKA/B/C）、ROS1及间变性淋巴瘤激酶（ALK）^[1]。Entrectinib（RXDX-101）能竞争性结合激酶ATP结合位点，抑制受体酪氨酸激酶的自身磷酸化及下游信号通路（包括MAPK/ERK、PI3K/AKT和PLC-γ等）的激活，从而阻断驱动基因依赖型细胞的增殖和存活信号^[1]。Entrectinib（NMS-E628，AbMole，M5613）对TRK融合蛋白具有高选择性，且能够有效穿透血脑屏障，这使其在神经系统肿瘤研究中具有独特优势^[2]。

在细胞实验层面，Entrectinib在TRK融合阳性的肿瘤细胞系（如LMNA-NTRK1融合的结肠癌、ETV6-NTRK3融合的先天性纤维肉瘤）中可显著抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡；Entrectinib在ROS1重排的肺癌细胞中可抑制细胞迁移和侵袭；在ALK阳性的神经母细胞瘤细胞中可下调ALK磷酸化水平^[3]。在动物实验层面，Entrectinib（RXDX-101，AbMole，M5613）在小鼠TRK融合肿瘤移植模型中通过口服给药可显著抑制肿瘤生长，并延长模型动物生存期；Entrectinib（CAS No.：1108743-60-7）在小鼠脑转移模型中可有效抑制颅内肿瘤生长，证实其良好的中枢神经系统穿透能力^[4]。此外，Entrectinib还被用于研究TRK信号在神经发育、疼痛感知及肿瘤耐药机制中的生物学功能^[5]。

参考文献及鸣谢

[1] Ardini, E.; Menichincheri, M.; Banfi, P.; et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Molecular Cancer Therapeutics 2016, 15 (4), 628-639.

[2] Amatu, A.; Sartore-Bianchi, A.; Siena, S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016, 1 (2), e000023.

[3] Cocco, E.; Scaltriti, M.; Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology 2018, 15 (12), 731-747.

[4] Farago, A. F.; Taylor, M. S.; Doebele, R. C.; et al. Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precision Oncology 2018, 2, 1-12.

[5] Gatalica, Z.; Xiu, J.; Swensen, J.; et al. Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Modern Pathology 2019, 32 (1), 147-153.