ML-265（TEPP-46，AbMole，M9001）是一种高效、选择性的丙酮酸激酶M2（PKM2）变构激活剂^[1]。ML-265（CAS No.：1221186-53-3）通过结合PKM2的四聚体界面，稳定PKM2的高活性四聚体构象，促进丙酮酸激酶活性，增强糖酵解终末步骤中磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）向丙酮酸的转化，从而降低糖酵解中间产物的积累^[1]。PKM2是肿瘤细胞中主要表达的丙酮酸激酶亚型，其四聚体/二聚体平衡调控着糖酵解流量和生物合成前体的供应，ML-265（TEPP-46，AbMole，M9001）通过激活PKM2可抑制Warburg效应，减少乳酸生成并促进氧化磷酸化^[2]。在细胞实验层面，ML-265在多种肿瘤细胞（如肺癌、乳腺癌、胶质瘤细胞）中可显著增加PKM2酶活性，降低细胞内PEP和乳酸水平，并抑制细胞增殖；在HIF-1α高表达的细胞中，ML-265（CAS No.：1221186-53-3）可阻断HIF-1α介导的代谢重编程^[3]。在动物实验层面，ML-265（TEPP-46，AbMole，M9001）在小鼠肺癌移植瘤模型中通过口服给药可显著抑制肿瘤生长，并降低肿瘤组织中乳酸和葡萄糖摄取水平；在转基因肿瘤模型中可延缓肿瘤进展并改善生存期^[3]。此外，ML-265还被用于研究PKM2在基因转录调控、细胞周期进程及肿瘤免疫逃逸中的非代谢功能^[4]。

参考文献及鸣谢

[1] Kung, C.; Hixon, J.; Choe, S.; et al. Small molecule activation of PKM2 in cancer cells induces serine auxotrophy. Chemistry & Biology 2012, 19 (9), 1187-1198.

[2] Anastasiou, D.; Poulogiannis, G.; Asara, J. M.; et al. Inhibition of pyruvate kinase M2 by reactive oxygen species contributes to cellular antioxidant responses. Science 2011, 334 (6060), 1278-1283.

[3] Anastasiou, D.; Yu, Y.; Israelsen, W. J.; et al. Pyruvate kinase M2 activators promote tetramer formation and suppress tumorigenesis. Nature Chemical Biology 2012, 8 (10), 839-847.

[4] Christofk, H. R.; Vander Heiden, M. G.; Harris, M. H.; et al. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature 2008, 452 (7184), 230-233.