V-9302是一种高效、选择性的氨基酸转运体ASCT2（SLC1A5）抑制剂^[1]。V-9302能竞争性抑制ASCT2介导的谷氨酰胺（Gln）摄取，阻断肿瘤细胞对谷氨酰胺的利用，从而干扰谷氨酰胺分解代谢（Glutaminolysis）及下游生物合成途径^[1]。谷氨酰胺是肿瘤细胞增殖的关键营养物质，为TCA循环提供碳源和氮源，并参与核苷酸、氨基酸及谷胱甘肽的合成，V-9302通过靶向ASCT2可有效抑制肿瘤细胞的代谢适应性^[2]。

在细胞实验层面，V-9302在结直肠癌细胞、肺癌细胞及胰腺癌细胞中均可显著抑制谷氨酰胺摄取，降低细胞内谷氨酰胺水平，并抑制mTORC1信号通路的激活；在ASCT2高表达的细胞中，V-9302（CAS No.：1855871-76-9）可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，且与谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂联合使用可产生协同抗增殖效应[3]。

在动物实验层面，V-9302在小鼠结直肠癌移植瘤模型中通过腹腔给药可显著抑制肿瘤生长，并降低肿瘤组织中谷氨酰胺代谢相关酶的表达；在PDX模型（一种异种移植瘤模型）中可克服对mTOR抑制剂的耐药性^[3]。此外，V-9302还被用于研究谷氨酰胺代谢在肿瘤免疫微环境、铁死亡敏感性及细胞干性维持中的调控作用^[4]。

参考文献及鸣谢

[1] Schulte, M. L.; Fu, A.; Zhao, P.; et al. Pharmacological blockade of ASCT2-dependent glutamine transport leads to antitumor efficacy in preclinical models. Nature Medicine 2018, 24 (2), 194-202.

[2] Wise, D. R.; Thompson, C. B. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer. Trends in Biochemical Sciences 2010, 35 (5), 427-433.

[3] van Geldermalsen, M.; Wang, Q.; Nagarajah, R.; et al. ASCT2/SLC1A5 controls glutamine uptake and tumour growth in triple-negative basal-like breast cancer. Oncogene 2016, 35 (24), 3205-3215.

[4] Altman, B. J.; Stine, Z. E.; Dang, C. V. From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy. Nature Reviews Cancer 2016, 16 (11), 749.