猪链球菌（Streptococcus suis）是重要人畜共患病原，不仅危害养猪业，还威胁人类健康。随着抗生素耐药加剧，传统“杀菌式”防控面临挑战，如何在不增加耐药压力的情况下削弱其致病能力，成为亟待解决的关键问题。

近期，河南科技大学汪洋教授团队完成的题为“Targeting ThyA: Investigating the mechanisms of 5-FU-induced inhibition of biofilm formation and virulence in Streptococcus suis through LuxS/AI-2 quorum sensing”的研究在Journal of Integrative Agriculture（《农业科学学报（英文）》，JIA）2026年6期发表。

该研究提出了一种全新的思路：通过调控细菌的群体感应系统，而非直接抑制其生长，实现对猪链球菌致病力的精准干预。研究发现，经典抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）在亚抑菌浓度下即可显著削弱细菌的生物被膜形成和毒力表达，揭示了“老药新用”在抗感染领域的巨大潜力。

猪链球菌为何难以控制？问题出在生物被膜

在自然感染过程中，猪链球菌并非以单个细菌的形式存在，而是倾向于形成结构复杂的生物被膜。被膜中的细菌被胞外基质包裹，既能增强其对环境压力的适应能力，又能有效抵抗抗生素和宿主免疫系统的清除，从而导致感染反复、迁延难愈。

研究表明，这一过程受到LuxS/AI-2群体感应系统的精细调控。该系统通过分泌和感知信号分子AI-2，实现细菌之间的信息交流，从而协同调节生物被膜形成、毒力因子表达以及宿主适应性等关键生理过程。因此，群体感应系统实际上是细菌“组织化作战”的指挥官，一旦被干扰，细菌的整体致病能力将显著下降。

研究揭秘：5-FU让猪链球菌“失去组织能力”

基于这一背景，研究团队将目光投向经典抗癌药物—5-FU，探索其是否具备调控细菌群体行为的潜在能力。令人惊喜的是，在远低于抑菌浓度的条件下，5-FU依然能够显著削弱猪链球菌的致病行为。

研究发现，5-FU处理后，细菌形成的生物被膜明显变得松散，结构不完整；胞外多糖（EPS）和荚膜多糖（CPS）的合成也显著下降，直接削弱了被膜的稳定性。此外，多个关键毒力相关基因的表达被下调，细菌对宿主细胞的黏附能力降低，对吞噬细胞的抵抗能力减弱，在感染模型中也表现出明显的毒力下降趋势。

换句话说，5-FU并没有“杀死”细菌，而是让其“失去协同与攻击能力”，从而达到削弱致病性的效果。这一策略为抗感染研究提供了不同于传统抗生素的新路径。

Fig. 2 Modulation of the biofilm of Streptococcus suis by 5-fluorouracil (5-FU)

关键突破：从“群体感应”到“代谢调控”的机制揭示

在明确5-FU能够削弱生物被膜和毒力后，研究首先从群体感应信号入手进行追踪，发现5-FU的处理使AI-2信号分子的产生显著下降，提示其确实干扰了LuxS/AI-2群体感应系统的正常功能。

传统观点认为，群体感应系统主要依赖LuxS蛋白调控，但分子对接结果显示，5-FU并不能直接有效结合LuxS，这提示其调控作用可能并不发生在信号通路的“末端”，而是来自更上游的影响。

Fig. 4 Virtual molecular docking results

基于这一线索，研究将视角上移，锁定了位于群体感应上游代谢通路中的关键基因thyA。研究发现，5-FU通过干扰thyA介导的代谢过程，影响叶酸循环与甲基循环，从而间接下调luxS表达并减少AI-2信号分子的生成。当thyA被敲除后，细菌本身的群体感应能力和毒力已明显下降，且对5-FU不再敏感。这一结果清晰表明，thyA是连接“代谢调控”与“群体感应”的关键枢纽，也是5-FU发挥作用的核心靶点。

Fig. 5 5-fluorouracil (5-FU) affects the LuxS/AI-2 quorum sensing (QS) system of Streptococcus suis through thyA

体内验证：从机制到实际感染模型的效果确认

为验证上述机制在体内的实际效果，研究进一步构建了小鼠感染模型。结果就是，5-FU处理后，小鼠整体感染程度得到有效控制。与此同时，在缺失群体感应系统的菌株中，5-FU已不再表现出明显作用，这与体外结果一致。说明其抗感染效果依赖于LuxS/AI-2系统的调控。

得出结论：5-FU不仅能够在体外削弱猪链球菌的致病能力，在体内同样具有明确的保护作用。

Fig. 6 In vivo therapeutic effect of 5-fluorouracil (5-FU) in a mouse model of Streptococcus suis infection

给防控的启示：未来抗感染不只是“杀菌”

这项研究为猪链球菌乃至其他病原菌的防控提供了重要启示。

1. 提供了“去毒力化”的新思路：通过干扰群体感应系统，在不显著抑制细菌生长的情况下即可削弱其致病能力，有望降低耐药选择压力。

2. 拓展了代谢通路作为干预靶点的可能性：研究表明，上游代谢网络同样可以调控细菌群体行为，为抗生物被膜和抗毒力策略提供了新方向。

3. 验证了“老药新用”的应用潜力：5-FU作为已获批药物，在抗感染领域展现出新价值，为相关策略的转化提供了基础。

这项由河南科技大学团队完成的研究，通过从抗癌药到抗感染新策略：5-FU的跨界应用再次证明在复杂的生物系统中，调控往往比对抗更有效。这项研究不仅揭示了猪链球菌致病调控的新机制，也为未来精准抗感染提供了新的方向。当我们不再只想着“杀死细菌”，而是学会“驯化细菌”，或许才是真正迈向下一代抗感染策略的关键一步。

河南科技大学汪洋教授和洛阳师范学院易力教授为该论文通讯作者，在读硕士生左静和全映颖为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、中原科技创新领军人才基金、河南省杰青、河南省高校科技创新团队计划和河南省科技攻关项目的资助。

Cite the article:

Jing Zuo, Yingying Quan, Yue Li, Dong Song, Jinpeng Li, Yuxin Wang, Li Yi, Yang Wang. 2026. Targeting ThyA: Investigating the mechanisms of 5-FU-induced inhibition of biofilm formation and virulence in Streptococcus suis through LuxS/AI-2 quorum sensing. Journal of Integrative Agriculture, 25(6): 2510-2522.

https://doi.org/10.1016/j.jia.2024.07.007    

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