机体稳态是健康的核心，而病原体入侵的本质正是对这一稳态的破坏与挑战。新冠病毒的刺突蛋白是病毒突破宿主细胞防线、引发感染的关键“钥匙”，其表面密集的糖基化修饰如同一件“糖衣”，不仅帮助病毒正确折叠和稳定（维持病毒自身的“内部稳态”），更在与宿主免疫系统的相互作用中扮演着关键角色，直接影响免疫识别的“稳态平衡”。尽管奥密克戎亚变种在刺突蛋白上积累了超过30个突变，其糖基化位点却高度保守。然而，这些位点上具体的糖链结构是否随着进化发生变化，此前尚不明确。

    近日，南方科技大学医学院曹丽伟团队和鄢仁鸿团队在Oral Science and Homeostatic Medicine上发表最新研究：Site-specific glycosylation analysis of spike proteins of SARS-CoV-2 Omicron subvariants，揭示了SARS-CoV-2奥密克戎亚变种刺突蛋白的位点特异性糖基化特征。该研究不仅为疫苗优化提供了新思路，更从分子层面揭示了病毒如何通过修饰自身的“糖衣”（糖基化）来破坏宿主的免疫稳态，从而实现高效感染与传播。

   研究团队通过HEK293F哺乳动物细胞表达系统，纯化了野生型、BA.5与XBB.1的刺突蛋白三聚体及其受体结合域单体，结合液相色谱-质谱联用技术，系统分析了13个糖基化位点的糖链组成与结构特征。

      研究发现，在关键的RBD区域N331位点，奥密克戎亚变种的“糖衣”结构变得更小、更简单（单岩藻糖基化增加）（图1. a-d），从而为RBD区域N343位点上更大的糖链提供更多空间。这种组合变化可能增加抗体结合时的空间阻碍，使病毒能更轻易地避开已有的中和抗体，破坏了机体通过疫苗接种或既往感染建立的免疫记忆稳态，从而实现免疫逃逸。此外，研究还发现单体RBD的糖基化修饰比三聚体刺突蛋白中的更复杂（多岩藻糖和唾液酸化水平更高）（图1. e-f）。这表明病毒蛋白质的四级结构本身构成了一个“局部微环境”，精细调控着糖基化的加工过程。这种内部调控机制，确保了病毒在维持自身结构稳态的同时，又能根据感染需要呈现出不同的糖基化特征以应对宿主免疫压力。

   在N末端结构域（NTD），BA.5和XBB.1也分别在N122和N149位点显示出独特的糖基化变化。NTD是另一类重要中和抗体的靶向区域，这些位点糖基化的改变，同样可能干扰抗体识别，共同削弱免疫系统的清除能力，使病毒得以在宿主内建立感染，打破机体健康的生理稳态。

    该研究的通讯作者曹丽伟副教授和鄢仁鸿副教授指出：“我们的工作从糖基化这一重要的蛋白质稳态与修饰调控视角，揭示了新冠病毒，特别是奥密克戎变异株的进化策略。理解病毒如何利用表面糖基化来破坏机体的免疫稳态，将帮助设计出更高效、更广谱的疫苗和药物，旨在恢复并巩固人体被破坏的防御稳态。” 本研究构建的独特糖基化数据库，为从“稳态医学”角度理解新冠病毒的致病机制、开发新型诊断与防治策略提供了宝贵的分子基础。

    南方科技大学医学院博士生任畅和胡紫薇为本文共同第一作者。南方科技大学医学院曹丽伟副教授和鄢仁鸿副教授为本文共同通讯作者。该研究得到了南方科技大学医学院代谢与健康省重点实验室、结构生物学电子显微镜平台、计算中心以及南方科技大学公共分析测试中心的技术支持。

文章信息

Ren C, Hu Z, Chen J, et al. Site-specific glycosylation analysis of spike proteins of SARS-CoV-2 Omicron subvariants. Oral Science and Homeostatic Medicine, 2025, https://doi.org/10.26599/OSHM.2025.9610037 

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