文章速递

近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表由山东大学药学院赵保兵教授团队完成的综述文章“Autophagy: A Novel Therapeutic Target for Osteoporosis”。

该文章系统阐述了自噬在骨代谢稳态维持中的核心调控作用，深入解析自噬在不同类型骨质疏松症（OP）发生发展中的角色，并全面总结靶向自噬的潜在治疗策略，为骨质疏松症的防治提供了新的理论视角与干预思路。

论文DOI链接：https://doi.org/10.1007/s43657-025-00244-7

论文引用格式：Meng, L., Zhang, Z., Huang, Y. et al. Autophagy: A Novel Therapeutic Target for Osteoporosis. Phenomics (2026).https://doi.org/10.1007/s43657-025-00244-7

研究背景

骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的常见骨骼代谢性疾病，其核心病理生理机制在于骨形成与骨吸收失衡。目前临床上常用的一线治疗药物在长期使用中可能引发不良反应，因此，寻找新的治疗靶点显得尤为迫切。

自噬是细胞内一种高度保守的分解代谢过程，通过清除错误折叠的蛋白质及受损细胞器等，在维持细胞稳态中发挥关键作用。越来越多证据表明，自噬深度参与骨代谢调控，其活性异常与包括OP在内的多种骨骼系统疾病密切相关。自噬能够调节骨髓间充质基质细胞（BMSCs）、成骨细胞、骨细胞及破骨细胞等骨微环境中主要细胞的存活、分化和功能。然而，自噬在OP中的具体作用机制及其作为治疗靶点的价值尚需系统梳理。

本综述旨在总结自噬在骨代谢调控及OP发病过程中的最新研究进展，并探讨其作为OP治疗新靶点的潜力。

研究结果

一、自噬维持骨代谢稳态

自噬对于维持骨稳态不可或缺。它不仅能降解骨吸收过程中产生的代谢废物，还可为骨形成提供能量来源。该文系统综述了自噬对各类骨相关细胞的调控作用：

• BMSCs：自噬调节BMSCs的成骨/成脂分化平衡、衰老进程及免疫调节功能；激活自噬可部分逆转衰老所致的BMSCs功能退化。

• 成骨细胞：自噬参与调控成骨细胞的矿化过程及凋亡，适度的自噬对成骨细胞的存活与功能维持具有保护作用。

• 骨细胞：自噬对于骨细胞的形成及长期存活至关重要，有助于其适应缺氧、营养匮乏的骨微环境。

• 破骨细胞：自噬正向调节破骨细胞的分化、成熟及骨吸收功能，同时在免疫细胞（如巨噬细胞）介导的骨代谢调节中也发挥重要作用。

图1 骨代谢的骨相关细胞相互协作维持骨稳态

二、自噬在不同类型OP中的作用

• 绝经后OP（PMOP）：雌激素缺乏可导致骨细胞中自噬水平异常。研究显示，在去卵巢大鼠及PMOP患者骨组织中自噬水平发生改变，调控自噬可影响雌激素对骨细胞的保护作用。

• 老年性OP（SOP）：衰老伴随自噬水平显著下降，导致BMSCs衰老、成骨细胞功能受损，进而促成SOP。激活自噬（如使用雷帕霉素）可延缓衰老相关的骨丢失。

• 继发性OP：糖皮质激素长期使用可诱导自噬，影响成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的命运，参与糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）的发生。其他疾病（如糖尿病）状态下的自噬异常也与骨代谢紊乱相关。

图2 自噬对PMOP中骨细胞的调控

图3 自身吞噬对糖皮质激素诱导骨质疏松(GIOP)中骨细胞的调控

三、靶向自噬的OP治疗策略

文章总结了通过调节自噬治疗OP的潜在药物：

• 自噬激活剂：如雷帕霉素、二甲双胍、维生素K2、白藜芦醇、β-蜕皮甾酮和葡萄糖胺等，可通过激活自噬促进成骨、抑制破骨，在动物模型中显示出抗OP潜力。

• 自噬抑制剂：如氯喹和3-甲基腺嘌呤，可通过抑制过度激活的破骨细胞自噬来减少骨吸收。某些天然产物（如山奈酚）也被发现可通过抑制自噬来抑制破骨细胞生成。

• 文章也指出，自噬靶向疗法临床转化仍面临挑战：需实现细胞特异性调控、精准把握自噬水平“治疗窗”、开展多通路协同干预。

研究结论

本综述系统证实，自噬水平与骨稳态及OP发生发展密切相关。自噬通过精准调控骨相关细胞的功能，在OP病理进程中扮演着复杂而关键的角色。靶向自噬的药物在临床前研究中展现出治疗OP的潜力，为开发新型OP疗法提供了富有前景的方向。未来的研究需要进一步阐明自噬在人体中的具体调控网络，并探索细胞特异性、可控的自噬调节策略，以推动其向临床应用的转化。

Abstract

Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process in eukaryotes, which plays a vital role in the maintenance of cellular homeostasis. The occurrence of autophagy depends on lysosome, which is responsible for eliminating the dysfunctional cellular components, including misfolded proteins, impaired organelles and pathogens. Osteoporosis (OP) is a common bone metabolic disease, and it needs more therapeutic strategies that could restore the imbalance between bone formation and bone resorption, which is the main pathophysiological feature of OP. Interestingly, increasing evidence shows that autophagy is closely involved in bone metabolism, and its aberrant level leads to various skeletal system disorders, including OP. Autophagy regulates the survival, differentiation and function of bone marrow mesenchymal stromal cells (BMSCs), osteoblasts, osteocytes and osteoclasts, which are the major cell types in the bone microenvironment. Herein, we summarized the important advances of autophagy in bone metabolism, and the promising therapeutic strategies for OP by targeting autophagy. This review is aimed at providing novel insights for the prevention and treatment of OP via regulation of autophagy.

作者简介

通讯作者

赵保兵，博士，教授，药理学博士生导师；山东大学药学院教授，山东省泰山学者青年专家。主要从事分子药理学研究，专注造血微生态调控，发掘和确认新药物靶标，开展靶向先导化合物筛选。担任中华志愿者协会再生医学全国专业组副组长、中国药理学会教学与科普专业委员会青年委员、山东省药理学会常务理事、省干细胞学会造血重建与细胞工程专业委员会副主任委员、细胞生物学会理事、省医学会脐带血临床应用多学科联合委员会委员；学术期刊Pharmacology Discovery、MedMat和Pharmaceutical Science Advances编委；Molecular Cell、Advanced Science、Eur J Med Chem、Blood等期刊审稿人。迄今在J Clin Invest、Dev Cell、Advanced Science和Leukemia等发表SCI论文60余篇。

李媛，博士，副研究员，硕士生导师；山东大学药学院副研究员，入选山东大学青年学者未来计划。主要从事骨质疏松症等骨代谢性疾病发病机制与治疗策略研究。作为课题负责人，主持国家自然科学基金青年项目1项、江苏省自然科学基金青年项目1项、山东省自然科学基金面上及青年项目各1项；主持市级重点产业技术创新面上项目、校级人才计划项目及国家重点实验室开放课题各1项。获得第十届山东药理学会山东省青年药理学先进工作者奖一等奖1项、2023年“一带一路”中俄医科大学联盟青年联盟药学与临床医学国际论坛口头报告二等奖1项。迄今以第一作者或通讯作者（含共同）在Molecular Therapy、Molecular Therapy-Nucleic Acids、Pharmacology & Therapeutics、Journal of Pineal Research和Briefings in Bioinformatics等期刊发表SCI论文10余篇，授权国家发明专利7项。

第一作者

孟丽，硕士，研究方向聚焦于骨质疏松的代谢与免疫调控机制，毕业于山东大学药学院药理学专业。