文章速递

    近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了诺丁汉大学卓越灯塔计划（宁波）创新研究院孟伟华教授团队题为 “A Genome-Wide Association Study Identifies Novel Genetic Variants Associated with Knee Pain in the UK Biobank (n = 439,743)” 的研究论文。

    该研究以膝关节疼痛这一常见但遗传机制尚未充分解析的症状为切入点，基于大规模人群队列开展全基因组关联分析，系统鉴定与膝关节疼痛相关的遗传位点。研究发现，膝关节疼痛与 GDF5、COL27A1、ALDH1A2、COL11A2 等多个基因区域相关，其中多个信号为新发现位点，并在外部队列中得到进一步支持。通过性别分层分析、功能注释、遗传相关分析、表型组关联分析和孟德尔随机化分析，该研究进一步揭示了膝关节疼痛与骨关节炎、腿痛、多部位慢性疼痛及其他关节相关表型之间的遗传联系，为理解膝关节疼痛的发生机制提供了新的遗传学证据。

论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-025-00272-3

论文引用格式：

Tao, Y., Pan, Q., Cai, T. et al. A Genome-Wide Association Study Identifies Novel Genetic Variants Associated with Knee Pain in the UK Biobank (n = 439,743).Phenomics (2026). https://doi.org/10.1007/s43657-025-00272-3

研究背景

    膝关节疼痛是日常生活中非常常见的肌肉骨骼症状，尤其多见于中老年人群。它不仅会影响行走、上下楼梯和日常活动，还可能降低生活质量，并带来显著的医疗和社会经济负担。膝关节疼痛的原因较为复杂，既可能与骨关节炎、损伤、炎症和退行性关节疾病有关，也可能受到年龄、性别、肥胖、运动方式和职业暴露等多种因素影响。过去关于膝关节疾病的遗传学研究，较多集中在影像学或临床诊断定义的骨关节炎。然而，膝关节疼痛本身并不完全等同于骨关节炎。有些人疼痛明显，但影像学改变并不突出；也有些人存在影像学骨关节炎，却未必表现出明显疼痛。因此，直接以“膝关节疼痛”这一症状为研究对象，有助于更贴近患者真实体验，也能帮助研究人员理解疼痛发生和维持背后的遗传因素。    本研究利用UK Biobank 大规模人群数据，将过去一个月内报告膝关节疼痛且影响日常活动的参与者定义为病例，将未报告膝关节疼痛者作为对照，开展膝关节疼痛全基因组关联研究。同时，研究结合 FinnGen 队列复现、性别分层分析和多种后续功能分析，进一步探索相关遗传信号的可靠性及其潜在生物学意义。

研究结果

一、总体及性别分层 GWAS 共同揭示膝关节疼痛相关遗传位点

研究首先基于UK Biobank 中 439,743 名参与者开展总体 GWAS 分析，其中包括 101,544 名膝关节疼痛病例和 338,199 名对照。结果显示，共有 10 个遗传位点达到全基因组显著性水平，其中 8 个为新发现位点。最显著信号位于 GDF5 附近，此外还发现了 COL27A1、ALDH1A2、COL11A2、ILF3、GLIS3、SUPT3H、RBM6 等相关区域。考虑到膝关节疼痛在男性和女性中的发生特点可能存在差异，研究进一步开展了性别分层 GWAS。女性中主要信号位于 GDF5、COL11A2 和 COL27A1 区域；男性中则发现 ALDH1A2、COL27A1、ILF3 和 MBNL1 相关信号，提示膝关节疼痛遗传机制中既存在男女共享因素，也可能存在性别特异性差异。

二、区域关联图进一步突出 GDF5、COL27A1 和 ALDH1A2 等重点信号

    为更直观地展示主要遗传位点附近的局部信号，研究进一步绘制了区域关联图。GDF5 区域的 rs143384 是总体 GWAS 中最强的关联信号，该基因与骨骼、软骨发育及关节结构维持密切相关，因此与膝关节疼痛的关联具有较强生物学意义。COL27A1 区域的 rs919642 也呈现明显关联峰，提示胶原及软骨结构相关通路可能参与膝关节疼痛发生。在新发现位点中，ALDH1A2 区域的 rs55760279 是最显著的新信号，该基因与维甲酸代谢和组织发育相关，为后续探索膝关节疼痛的分子机制提供了新的候选方向。 

三、功能注释和多组学整合分析提示潜在调控机制

    研究进一步利用FUMA、eQTL、染色质互作和位置映射等方法，对 GWAS 信号进行功能注释。基因水平分析显示，除 GDF5 外，COL11A2、GLIS3、SOX5、ALDH1A2、ILF3、SUPT3H、RBM6 等基因也与膝关节疼痛显著相关，提示其可能涉及软骨形成、细胞外基质维持、转录调控和组织稳态等过程。整合分析显示，部分风险位点与基因表达调控或染色质空间互作有关，说明这些遗传变异可能并非直接改变蛋白功能，而是通过影响相关基因的表达和调控网络参与膝关节疼痛发生。

四、遗传相关、PheWAS 和孟德尔随机化分析揭示膝关节疼痛与多种表型的联系

    研究还从更广泛的表型角度分析了膝关节疼痛与其他疾病和性状之间的关系。遗传相关分析显示，膝关节疼痛与多关节病、其他特异性关节紊乱、骨关节炎、多部位慢性疼痛、腿痛及膝骨关节病等表型存在显著遗传相关性，提示膝关节疼痛并不是一个孤立症状，而可能与更广泛的肌肉骨骼疼痛和关节退行性改变共享部分遗传基础。PheWAS 分析进一步发现，部分显著遗传位点也与骨关节炎、身高及免疫相关疾病等表型存在关联。孟德尔随机化分析则提示，膝关节疼痛与步行时腿痛、骨关节炎等表型之间可能存在潜在因果联系，为理解其临床相关性提供了补充证据。

研究结论

综上所述，本研究从膝关节疼痛这一常见但遗传机制尚未充分解析的症状表型出发，系统揭示了其遗传基础及潜在生物学机制。研究不仅确认了既往与关节和软骨发育相关的遗传信号，也发现了多个新的候选基因区域，并通过外部队列复现、性别分层分析和多维功能注释进一步支持了结果的可靠性。遗传相关、PheWAS 和孟德尔随机化分析还提示，膝关节疼痛与骨关节炎、腿痛、多部位慢性疼痛及其他关节相关表型存在密切联系。该研究拓展了对膝关节疼痛遗传结构的认识，为后续开展机制研究、风险评估和个体化干预提供了重要遗传学依据。

Abstract

Knee pain is a widespread musculoskeletal condition affecting millions globally, with significant socio-economic implications. This study aimsto identify genetic variants associated with knee pain through a comprehensive genome-wide association study (GWAS) using data from 439,743 UK Biobank participants. The primary GWAS identified ten significant loci, including eight novel loci, with the most significant single nucleotide polymorphism (SNP) identified as rs143384 near the GDF5 gene on chromosome 20 (p = 4.68 × 10⁻¹⁹). In the replication study, seven loci (rs143384, rs919642, rs55760279, rs56076919, rs3892354, rs687878, and rs368636424) were found to be significant in the FinnGen cohort. Furthermore, sex-specific analyses revealed distinct genetic associations, identifying three loci (rs143384 with p = 1.70 × 10⁻¹⁵, rs56076919 with p = 1.60 × 10⁻⁹, rs919642 with p = 1.45 × 10⁻⁸) in females and four loci (rs2899611 with p = 2.77 × 10⁻¹¹, rs891720 with p = 5.55 × 10⁻¹¹, rs2742313 with p = 4.19 × 10⁻⁹, rs2019689 with p = 6.51 × 10⁻⁹) in males. The phenome-wide association analysis and Mendelian randomization analysis revealed significant links between several phenotypes and knee pain, such as leg pain on walking. These findings enhance our understanding of the genetic factors underlying knee pain, offering potential pathways for therapeutic interventions and personalized medical strategies.

作者简介

通讯作者

孟伟华，博士，宁波诺丁汉大学中国灯塔研究院教授，同时任英国邓迪大学人口健康与基因组学部、英国贝尔法斯特女王大学公共卫生中心相关荣誉职务。主要研究方向包括复杂疾病遗传学、疼痛相关表型的全基因组关联研究、多组学整合分析及人群健康大数据研究。团队长期致力于利用 UK Biobank 等大型人群队列解析疼痛及肌肉骨骼疾病的遗传基础，为疾病机制研究、风险评估和精准医学应用提供遗传学证据。

第一作者

    陶奕文，宁波诺丁汉大学中国灯塔研究院博士研究生，研究方向为复杂性状遗传学、疼痛相关表型的全基因组关联研究及遗传流行病学分析。    潘琦，宁波诺丁汉大学中国灯塔研究院博士，目前为英国帝国理工大学博士后，研究方向为复杂性状遗传学、疼痛相关表型的全基因组关联研究及遗传流行病学分析。

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