文章速递

近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了郑州大学第一附属医院张毅教授团队题为 “Artificial Intelligence–Driven Multiomics and Clinical Investigation Identify Macrophage Migration Inhibitory Factor as a Pan-Cancer Biomarker” 的研究论文。该研究构建了“AI 文献挖掘 + 多组学整合 + 大规模临床验证”三层验证框架，从近 18 万篇 PubMed 文献与多个主流组学数据库中层层筛选，系统鉴定并验证了巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）作为一种有前景的泛癌血液诊断标志物。　　研究发现，MIF 在 21 种癌症的转录水平和 12 种癌症的蛋白水平均呈一致上调；在独立临床队列（n = 4269）中，血清 MIF 蛋白可有效区分癌症患者与健康人群（中位 AUC = 0.994）及癌症与良性疾病（中位 AUC = 0.881），其诊断效能不逊于甚至优于 AFP、CA125 等传统肿瘤标志物。基于标准化、低成本、无创的血液 ELISA 检测，该研究为广泛适用的癌症筛查提供了切实可行的新工具。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-026-00322-4

论文引用格式：

Liu, F., Ping, Y., Li, M. et al. Artificial Intelligence–Driven Multiomics and Clinical Investigation Identify Macrophage Migration Inhibitory Factor as a Pan-Cancer Biomarker. Phenomics (2026). https://doi.org/10.1007/s43657-026-00322-4

研究背景

    癌症是全球面临的重大健康挑战之一，每年新发病例约 1930 万例、死亡近 1000 万例。早期发现能显著改善患者预后，但现有筛查手段普遍受限于灵敏度、特异度不足，且难以覆盖多种恶性肿瘤；组织活检虽是诊断金标准，却具有创伤性、不适合常规早筛，因此对可靠、无创的血液标志物需求迫切。    能够“一次抽血、检测多癌”的泛癌标志物因此被寄予厚望。尽管液体活检在循环肿瘤 DNA（ctDNA）、游离 DNA 甲基化及部分蛋白标志物等方面取得进展，但多数候选分子难以在广谱癌种中同时保持稳健的灵敏度与特异度。与此同时，该领域长期面临文献证据碎片化、多组学跨癌种验证率低、缺乏与已获临床认可标志物的系统比较，以及多癌检测成本高昂（每次约 500–1200 美元）等瓶颈。    近年来，人工智能（AI）与大数据分析为更全面、可扩展的标志物发现提供了新机遇。本研究将 AI 驱动的大规模文献挖掘与多组学整合分析、广泛临床验证相结合，旨在系统性地识别并验证可用于早期、无创癌症检测的泛癌血液标志物。

主要内容

一、AI 文献挖掘揭示血液肿瘤标志物研究全景

　　研究团队检索 1950–2024 年 PubMed 中肿瘤血液标志物相关文献，初筛得 182,470 篇，剔除综述、述评等非原创文献后保留 160,359 篇，借助 ChatGPT-4o API 进行结构化信息抽取，聚焦其中 82,822 篇血液诊断标志物研究。分析显示该领域文献量呈指数增长（1950 年仅 1 篇，至 2020 年达 5210 篇），免疫学方法（尤其 ELISA）为主流检测手段。通过统计标志物在不同癌种中的出现频次，筛选出在 ≥15 种癌症中出现的 99 个候选泛癌标志物。

图1　血液肿瘤标志物研究的系统性工作流程与文献全景分析

二、多组学整合分析揭示候选标志物的差异表达特征

　　对 99 个候选分子，团队整合 TCGA RNA-seq（转录组）、HPA 免疫组化（蛋白）、TCGA–GTEx（肿瘤-正常差异）及 CPTAC（蛋白质组）多组学数据进行系统评估。结果显示，MIF、KRT8 等分子在转录与蛋白水平均呈较高且稳定的表达，并在多种癌症中表现出肿瘤特异性上调，为锁定最有前景的泛癌标志物奠定了基础。

图2　候选泛癌标志物的多组学表达特征分析

三、MIF 在多种癌症中一致上调并与不良预后相关

　　通过多组学交集分析（转录本 Top20、蛋白 Top20、差异表达 Top9 取交集），候选范围收敛至 MIF 与 KRT8。鉴于 KRT8（临床检测为 TPA）诊断价值有限，研究聚焦 MIF。TNMplot 平台（7233 例肿瘤 vs 5659 例正常）证实 21 种癌症 MIF mRNA 显著升高，配对肿瘤-癌旁样本进一步在 11 种癌症中验证；CPTAC 数据在 6 种癌症、蛋白芯片配对样本在 12 种癌症中证实 MIF 蛋白上调。生存分析显示，MIF 高表达与葡萄膜黑色素瘤、宫颈鳞癌、皮肤黑色素瘤等多种癌症的不良预后显著相关。

图3　多组学整合验证 MIF 作为泛癌标志物

四、血清 MIF 精准区分“癌/良性/健康”并具预后价值

　　依托郑州大学第一附属医院回顾性（n = 185）、前瞻性（n = 186）及合并（n = 371）队列，结合大量外部公开队列，团队采用血清 ELISA 系统评估 MIF 的诊断效能。结果显示，血清 MIF 在“健康 vs 癌症”中 AUC 高达 0.911–1.000、“良性 vs 恶性”中 AUC 为 0.727–1.000；外部验证（健康 vs 癌症 2706 例、良性 vs 恶性 1192 例）中 AUC 分别达 0.642–1.000、0.743–1.000，结果高度一致。预后方面，肺癌临床队列（合计 n = 147）中高 MIF 患者总生存显著更差（p = 0.0013）。

图4　血液 MIF 水平区分健康、癌症与良性疾病的诊断效能

五、MIF 诊断效能不逊于甚至优于经典肿瘤标志物

　　在泛癌横向比较中，MIF（AUC 0.859–0.910）全面优于 AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、CYFRA21-1、PSA、NSE 等常规标志物。在癌种特异比较中同样表现亮眼：肝细胞癌 MIF（AUC = 0.885）与 AFP（0.744–0.887）相当；卵巢癌 MIF（AUC = 0.831）优于 CA125（0.58–0.71）；胃癌 MIF（AUC = 0.958）超过 CA72-4（0.815–0.849）；结直肠癌 MIF（AUC = 0.737）与 CEA（0.682–0.820）相当。

图5　MIF 与传统肿瘤标志物的诊断效能比较

六、Meta 分析夯实诊断证据，功能实验揭示免疫机制

　　遵循 PRISMA 指南，纳入 20 项研究、28 个独立队列（2599 例癌症患者、2748 例对照）的 Meta 分析显示：合并灵敏度 0.72、特异度 0.77，sROC 曲线下面积 AUC = 0.782，总体诊断比值比（DOR）= 8.09，且无发表偏倚，其中消化系统癌症诊断效能最高（DOR = 14.66）。功能验证表明，MIF 敲低在体外不影响肿瘤细胞增殖与迁移；在免疫缺陷（NSG）小鼠中对肿瘤生长无显著影响，而在免疫健全（C57BL/6）小鼠中显著延缓肿瘤生长——提示 MIF 主要通过调节肿瘤免疫微环境、帮助肿瘤实现免疫逃逸来促进进展。

图6　血液 MIF 泛癌诊断价值的综合 Meta 分析

研究结论

    本研究建立了“AI 驱动文献挖掘 + 多组学验证”的新型标志物发现框架，并通过系统、广泛的验证确立 MIF 为一种有前景的泛癌诊断标志物。MIF 在多种癌症中一致上调，血清水平能有效区分癌症与健康及良性疾病，诊断效能不逊于甚至优于多种经典肿瘤标志物，并兼具预后价值；其作用机制主要为通过重塑免疫微环境促进肿瘤免疫逃逸。    凭借简便、低成本的 ELISA 检测与跨癌种的稳健诊断效能，MIF 有望成为推动癌症筛查的有力工具。研究同时指出，MIF 作为促炎细胞因子在脓毒症、自身免疫病、急性呼吸窘迫综合征等非肿瘤炎症状态下也可能升高，未来临床应用宜将其与 CRP、PCT 等炎症指标及癌种特异标志物组成多指标联合检测 panel，并推进检测标准化、统一 cutoff、大样本前瞻性早筛研究及即时检测（POCT）平台开发，以充分释放其临床价值。

Abstract

 Early cancer detection remains challenging due to the lack of reliable pan-cancer screening methods, particularly blood-based biomarkers. Using a novel three-tiered validation framework combining artificial intelligence (AI)-powered literature mining of 180,000 PubMed articles (1950–2024), multiomics integration across major databases, and extensive clinical validation, we identified macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a promising blood-based biomarker for pan-cancer detection. Multiomics analysis revealed consistent MIF upregulation across 21 cancer types at the transcriptional level and across 12 cancer types at the protein level. Clinical validation in independent cohorts (n = 4,269) showed that serum MIF protein levels discriminated effectively between cancer patients and healthy controls (median AUC = 0.994) and between cancer and benign conditions (median AUC = 0.881). Notably, comparative analyses showed that MIF demonstrated superior or comparable performance to established cancer-specific markers, including AFP for hepatocellular carcinoma (MIF AUC = 0.885 vs. AFP AUC: 0.744–0.887) and CA125 for ovarian cancer (MIF AUC = 0.831 vs. CA125 AUC: 0.58–0.71). Meta-analysis of 28 cohorts (n = 5,347) confirmed the diagnostic efficacy of MIF (pooled AUC: 0.782). This cost-effective, blood-based ELISA approach establishes MIF as a valuable tool for broad applications in cancer screening.

 

作者简介

通讯作者

张毅，医学博士，二级教授，博士生导师，中原学者、国务院特殊津贴专家。现任郑州大学第一附属医院首席科学家、生物细胞治疗中心主任。从事肿瘤细胞治疗与免疫治疗研究三十多年，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金等国家级项目多项；在 Cell、Immunity、Nature Immunology 等期刊发表 SCI 论文近 300 篇，被引用20000余次，h 指数 70，连续多年入选高被引学者和“全球前 2% 顶尖科学家”。第一作者刘凤森，郑州大学第一附属医院博士研究生，研究方向为肿瘤生物治疗与免疫治疗。

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