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出生体重是评价新生儿健康的重要指标，以往对平原地区新生儿的研究报道了出生体重具有明显的季节性波动变化，但是其中的环境因子尚不清楚。本研究通过对拉萨地区近 9000 例新生儿数据的分析，发现高原地区新生儿出生体重也具有明显的季节性（夏低冬高），并有显著的性别差异（男婴比女婴更明显）。该研究分析发现，妊娠晚期的光照和妊娠中期的气压变化是高原新生儿出生体重季节性变化和性别差异的主要原因。本研究明确区分了温度和日照这两个主要环境因素，证明了光照对于新生儿出生体重季节性变化的重要作用，支持了长久争论的“维生素 D 假说”。同时，作为第一个对高原人群出生体重季节性变化的系统研究，以及性别偏倚现象的发现，该研究为了解极端环境条件下的人类胎儿生长和发育提供了新的见解。

研究背景

出生体重是衡量新生儿健康的重要指标，与婴儿发病率和死亡率密切相关。以往关于平原人群的研究发现新生儿出生体重有季节性变化，但是其变化模式存在争议。人们提出了各种机制来解释这种出生体重季节性波动的现象，包括母亲怀孕期间所处的气象环境，如光照、降雨量、温度和空气污染，以及饮食、体力活动和传染病等因素。其中，最主要的两个可能因素是温度和光照。温度假说认为：人体热力学在孕期起着重要作用，低温会增加血浆纤维蛋白原水平和血液粘度，导致胎盘血管收缩，减少子宫-胎盘血流量，从而限制胎儿生长。光照假说认为：光照直接促进母体维生素 D 的产生，增加了胎儿在子宫内维生素 D 的吸收，进而促进了胎儿的骨骼发育和生长。

两种主要假说争论不休的原因在于，以往研究的样本都是生活在平原地区的人群，而在低海拔地区，气温和光照在季节变化上具有同步周期特征（比如夏天气温高光照多，冬天气温低光照少），因此，无法单独分析这两个环境因素。然而，高原地区独特的气候条件 可以将温度和光照这两个因素分开（比如夏天气温高光照少，冬天气温低光照多），从而很好地解决以前研究的困境。

研究方法

研究人员收集了 2014-2018 年在中国西藏自治区拉萨市（海拔 3660 米）出生的 9105 名新生儿数据，包括新生儿出生体重、性别、母亲年龄、胎龄、民族和胎次等。经过严格的数据过滤，获得 8918 个单胎、活产、健康的高原新生儿数据，包括 8463 个藏族新生儿和455 个汉族新生儿。同时，研究人员从国家气象信息中心（http://data.cma.cn/en）收集了 2013-2018 年拉萨市的气象数据，包括气压、温 度、相对湿度、日降雨量、月日照百分比等。

研究人员利用方差分析（ANOVA）对各月/各季节之间的新生儿平均出生体重进行单因素比较并计算各月/季节矫正后的平均出生体 重。通过对母亲年龄、妊娠期、新生儿性别和胎次的矫正，采用线性回归模型检验出生月份/季节与各气象因子之间的相关性。同时，研究人员使用条件模型通过对妊娠期的相应因子的矫正进行了妊娠期的因素分析，并对所有 P 值进行了多重检验矫正。

研究结果

1. 高原藏族新生儿出生体重有季节性变化并存在明显的性别差异 

高原藏族的男婴和女婴新生儿出生体重的月波动性都是显著的。首先，2 月出生的男婴体重最重，8 月出生的体重最轻；而女婴，2 月出生的最重，10 月的最轻。当分开季节比较时，研究者观察到一个显著的出生体重的季节性波动， 即冬季的新生儿男婴和女婴出生体重均最重，而夏季的男婴和秋季的女婴出生体重最轻（图 1）。值得注意的是，研究人员发现出生体重的月变化和季节变化存在明显的性别差异，男婴比女婴的季节性出生体重变化更显著（图 1）。而这个现象在以前的平原人群出生体重的研究中没有被报道过，说明高海拔特定的环境因素（如低气压缺氧）带来了性别差异的影响。

图1.拉萨藏族新生儿出生体重随月份的变化模式与气象因素的波动曲线

2.光照和气压是带来藏族新生儿出生体重季节性变化和性别差异的因素‍

通过测试气候因素对出生体重的月度/季节性波动的影响，研究人员发现新生儿出生体重与光照之间存在很强的正相关（图 2）。妊 娠晚期的光照对新生儿出生体重相关性最强。同时，研究人员还观察到男婴出生体重与母亲妊娠中期所处的周围气压呈显著正相关，但在女婴中并没有看到这一现象（图 2）。由于气压与氧分压（PO2）呈线性关系，即大气压越低，PO2 越低，所以这种性别差异的相关性结果提示，在妊娠中期，男婴可能比女婴对低氧环境更敏感。此外，对于其他因素（温度、湿度和降雨量）的分析均没有观察儿出生体重有显著的相关性。

图 2.高原新生儿出生体重的季节性变化及其与气象因素的相关性

3.性别差异的低氧敏感性降低了高原男婴的出生体重和存活率

为了进一步检验性别差异带来的后果，研究人员收集了 455 名在拉萨出生的汉族新生儿，以及 4883 名上海出生的汉族新生儿数据进 行比较分析。结果显示，在拉萨出生的新生儿出生体重显著低于与上海出生的新生儿，这表明高海拔环境确实影响了胎儿发育。然而， 同在拉萨出生的新生儿中，藏族新生儿出生体重与汉族相比减少得较少，显示出高海拔世居藏族对高原极端环境的适应性。同时，拉萨出生的汉族男婴出生体重的减少比女婴更多。该结果进一步体现在拉萨汉族婴儿中低出生体重的男女比例（0.92）远高于拉萨藏族婴儿（0.60）和上海的汉族婴儿（0.61）（图 3）。新生儿的性别比率结果显示，拉萨地区出生的汉族新生儿性别比（男/女：0.95）低于藏族 新生儿（1.03）和平原汉族新生儿（1.15）（图 3c）。这些结果说明，在高海拔条件下的妊娠中期，男性婴儿比女性婴儿对低氧更敏感， 因此导致出生体重下降更显著以及存活率更低。

图3.基于多数据集比较性别差异带来的出生体重减少和新生儿性别比率

研究结论

通过对拉萨地区约 9000 例新生婴儿的分析，研究人员发现高原新生儿出生体重具有明显的季节性和性别差异。妊娠晚期的光照是新生儿出生体重季节性变化的主要因素。该研究的结果支持了“维生素 D 假说”。此外，研究人员发现新生儿出生体重的季节性变化具有明显的性别差异，男婴比女婴的季节性变化更明显。研究人员认为，妊娠中期性别差异的低氧反应很可能是导致高原男婴出生体重季节性显著变化的主要原因。

Abstract

Birth weight (BW) is a key determinant of infant mortality. Previous studies have reported seasonal fluctuation of BW. However, the responsible environmental factors remain disputable. High-altitude environment provides a great opportunity to test the current hypotheses due to its distinctive climate conditions. We collected BW data of  ~ 9000 Tibetan singletons born at Lhasa (elevation: 3660 m) from 2014 to 2018. Using regression models, we analyzed BW seasonality of highland Tibetans. Multivariate models with meteorological factors as independent variables were employed to examine responsible environmental factors accounting for seasonal variation. We compared BW, low-BW prevalence and sex ratio between highland and lowland populations, and we observed a significant seasonal pattern of BW in Tibetans, with a peak in winter and a trough in summer. Notably, there is a marked sex-biased pattern of BW seasonality (more striking in males than in females). Sunlight exposure in the 3rd trimester and barometric pressure exposure in the 2nd trimester are significantly correlated with BW, and the latter can be explained by seasonal change of oxygen partial pressure. In particular, due to the male-biased BW seasonality, we found a more serious BW reduction and higher prevalence of low-BW in males, and a skewed sex ratio in highlanders. The infant BW of highland Tibetans has a clear pattern of seasonality. The winter BW is larger than the summer BW, due to the longer sunlight exposure during the late-trimester. Male infants are more sensitive to hypoxia than female infants during the 2nd trimester, leading to more BW reduction and higher mortality.

中科院昆明动物所和耀喜副研究员、西藏阜康医院妇产儿童分院李君院长，中科院昆明动物所博士研究生岳天、郑王山和郭永博为论文的共同第一作者，中科院昆明动物所宿兵研究员、祁学斌副研究员和西藏大学医学院欧珠罗布教授为论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委重点项目、面上项目、中科院青年创新促进协会项目、云南省科技计划项目、西藏自治区自然科学基金项目以及西藏阜康医院项目的资助。

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