2021年7月15日，《表型组学》（Phenomics）期刊以封面论文在线发表了复旦大学附属儿科医院、国家儿童医学中心徐虹和饶佳课题组题为Genetic architecture of childhood kidney and urological diseases in China的研究论文。该研究基于“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”报道了中国最大样本的儿童肾脏疾病的临床表型谱及遗传学特点，凸显了基因型-表型的整合分析策略对儿童肾脏疾病精准诊断的关键意义。

图一 Phenomics期刊2021年第3期封面

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00014-1

研究背景

近年，遗传因素在慢性肾脏病（CKD）中引起了越来越多的关注。目前，只有约40%的儿童CKD和约10%的成人CKD患者能够明确其致病的基因。值得注意的是，儿童肾脏疾病往往起病隐匿，不仅严重影响儿童生长发育和身心健康，同时也会影响成人期的健康水平。

尽管我国众多医疗机构中都开展了疾病的基因诊断项目，但临床工作中对疑难肾脏病从表型到基因型仍缺乏科学全面的认识，肾脏疾病表型的复杂多样性更加剧了对其分子诊断和遗传起源判断的难度。课题组在二十年来探索基于学生尿液筛查及高危新生儿的泌尿系超声筛查等手段早期发现儿童肾脏病，从上海市逐步向全国推广筛查项目。分子诊断将成为今后儿童和青少年期实现及早发现和精准诊断肾脏疾病的重要诊断辅助工具。

为了确立小儿肾脏病的基因型和表型谱，本研究立足中国儿童遗传性肾脏病数据库（CCGKDD），从大样本多中心患者数据中，绘制了包括泌尿系统及泌尿系以外的多脏器系统表型-基因型的图谱。从尿液、影像学、组织病理学等不同表型特征的分布差异，及其在不同年龄组的分布特点，多维度分析不同脏器系统表型，揭示了表型特征谱对及早识别遗传性肾脏病的意义。

图二 国家儿童医学中心 "互联网+"肾脏专科联盟的多学科团队的精准诊疗流程。多学科团队（MDT）由来自不同的医疗单位的肾脏病专家、病理学家、临床遗传学家和遗传咨询师组成。患者在当地医疗机构就诊，完成临床表型采集和录入。建议有阳性家族史、发病年龄小于25岁或合并肾外症状的患者接受基因遗传咨询；在获得知情同意后在当地医疗机构进行WES测序。临床基因诊断采用表型-基因型整合分析策略有MDT完成，疑难复杂病例在联盟定期组织线上讨论，指导精准诊疗方案。

图三 不同表型的患者在各亚组中的分布情况

研究结果

本次研究中通过以家系为单元的全外显子测序、生物信息分析及遗传变异解读，最终，来自全国23个省的2256名患者中有883名（39%）患者明确了基因诊断，涵盖了105种单基因遗传的肾脏病及10种基因拷贝数变异致病的肾脏病。

本研究队列依据表型特征疾病分组，包括激素耐药型肾病综合征（SRNS，23.5%）、肾小球肾炎（32.2%）、先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT，21.2%）、囊性肾脏疾病（3.9%）、肾钙质沉着症/泌尿系统结石（3.6%）、肾小管疾病（9.7%）和不明病因的慢性肾脏病（CKDu，5.8%）。遗传分子诊断阳性率因不同表型亚组而异，囊性肾脏疾病患者的诊断阳性率最高（66.3%），其次是肾小管疾病（58.4%）、肾小球肾炎（57.7%）、CKDu（43.5%）、SRNS（29.2%）、肾钙质沉着症/泌尿系统结石（29.3%）及CAKUT（8.6%）。

遗传性肾脏病表型谱的复杂多样与基因多效性、不完全外显率和表达变异性等有关。本研究还揭示了“拟表型基因”在肾脏病中的广泛分布，补救诊断了1.8%的患者所携带的拟表型基因的致病变异。全表型-全外显子测序的迭加分型模型照亮了拟表型基因，好比“穿了马甲我照样认识你”！

图四 不同类别的肾脏疾病儿童的临床基因诊断结果

图五 在CCGKDD注册的2014年至2020年间完成基因检测的2256名儿童中，883名明确基因诊断的肾脏病患者的致病基因谱。

讨论及研究意义

作为中国最大的肾脏疾病儿童队列，徐虹、饶佳课题组的数据证明了基于家系的外显子组测序的实用性，基于全国儿科互联网+肾脏专科联盟及多种数据库平台的基因型和表型分析，对肾脏疾病的遗传诊断至关重要。

表型和基因型的整合分析，揭示了相当一部分儿科肾脏和泌尿系统疾病患者的潜在遗传病因。对表型的精确定义可能有助于遗传诊断，遗传学指标也可以帮助人们更好地了解肾脏疾病的表型变化。

Genetic Architecture of Childhood Kidney and Urological Diseases in China 

Abstract: 

Kidney disease is manifested in a wide variety of phenotypes, many of which have an important hereditary component. To delineate the genotypic and phenotypic spectrum of pediatric nephropathy, a multicenter registration system is being implemented based on the Chinese Children Genetic Kidney Disease Database (CCGKDD). In this study, all the patients with kidney and urological diseases were recruited from 2014 to 2020. Genetic analysis was conducted using exome sequencing for families with multiple affected individuals with nephropathy or clinical suspicion of a genetic kidney disease owing to early-onset or extrarenal features. The genetic diagnosis was confirmed in 883 of 2256 (39.1%) patients from 23 provinces in China.Phenotypic profiles showed that the primary diagnosis included steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS, 23.5%), glomerulonephritis (GN, 32.2%), congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT, 21.2%), cystic renal disease (3.9%), renal calcinosis/stone (3.6%), tubulopathy (9.7%), and chronic kidney disease of unknown etiology (CKDu, 5.8%). The pathogenic variants of 105 monogenetic disorders were identified. Ten distinct genomic disorders were identified as pathogenic copy number variants (CNVs) in 11 patients. The diagnostic yield differed by subgroups, and was highest in those with cystic renal disease (66.3%), followed by tubulopathy (58.4%), GN (57.7%), CKDu (43.5%), SRNS (29.2%), renal calcinosis /stone (29.3%) and CAKUT (8.6%). Reverse phenotyping permitted correct identification in 40 cases with clinical reassessment and unexpected genetic conditions. We present the results of the largest cohort of children with kidney disease in China where diagnostic exome sequencing was performed. Our data demonstrate the utility of family-based exome sequencing, and indicate that the combined analysis of genotype and phenotype based on the national patient registry is pivotal to the genetic diagnosis of kidney disease. 

论文作者简介：

徐虹

国家儿童医学中心、复旦大学附属儿科医院党委书记，教授、主任医师、博士生导师，国际儿科肾脏病学会唯一中国理事、中国医师协会儿肾学组组长，上海市医学会肾脏病分会副主委。徐虹课题组在国际上率先建立具有良好成本效益的早期发现儿童肾脏病的“两阶段双项筛查”模式；建立国内首个也是全球规模最大的儿童尿毒症肾脏替代治疗基地；牵头建立首个中国儿童遗传性肾脏病数据库平台及全国儿科互联网+肾脏专科联盟。以第一完成人获上海市科技进步奖、宋庆龄儿科医学奖等。2020荣获“国之名医.卓越建树”荣誉称号。饶佳

复旦大学附属儿科医院主任医师，研究员，博士生导师，复旦大学医学神经生物国家重点实验室双聘PI。入选国家自然科学基金委优秀青年基金项目，上海市青年优秀学术带头人计划。长期从事儿童肾脏病临床工作，致力于探索小儿肾脏病的致病机制，并不断优化诊疗策略，构建多中心的遗传罕见肾脏病的全生命周期管理项目并实施推进。在目前担任中华医学会儿科分会肾脏病学组青年学组副组长，上海市医学会肾脏病学分会青年委员，上海市医学遗传分会青年委员。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

我们诚挚地邀请广大科研人员投稿！ 

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文章来源：人类表型组计划公众号