2021年7月14日，《表型组学》（Phenomics）期刊在线发表了复旦大学赵冰课题组题为Defense of COVID-19 by Human Organoids的综述论文。

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00015-0

综述背景

新冠疫情肆虐不但严重威胁了全球公共卫生体系，还对世界政治经济状况产生了巨大影响。理解新冠肺炎发病机理并建立有效应对机制，在很大程度上取决于理想的病毒侵染模型的建立。

该文全面总结了自2019年12月首例新冠肺炎（COVID-19）病例报道以来，以人源类器官为模型探索新冠肺炎发病机理和诊疗策略的重要发现，详细阐述了利用肺、肝、肠、脑、肾、血管等不同组织来源的类器官建立新冠病毒（SARS-CoV-2）侵染模型和药物、疫苗筛选平台，分析了类器官整合基因编辑、组织工程等技术手段预防和治疗新冠肺炎的应用前景。

鉴于新冠病毒的宿主识别特异性和组织细胞噬性等特点，传统的动物模型和二维细胞系已无法有效满足研究需求。

研究方法

与引起SARS（非典型性肺炎）的SARS-CoV只感染呼吸系统不同，SARS-CoV-2除了引起呼吸道症状以外，还能直接损害包括人体消化系统、神经系统、循环系统在内的多种系统和器官。

2020年初，赵冰团队利用人源胆管类器官，建立了首例类器官SARS-CoV-2侵染模型，为新冠病毒直接进入并攻击人体肝组织的侵染方式给出了有力证据。随后，相继有不少研究人员利用类器官建模的方法，证明SARS-CoV-2可直接靶标包括肠、脑、肾、血管在内的人体多种组织和器官。

研究人员利用肠类器官侵染模型揭示了SARS-CoV-2进入细胞的分子机制，即通过宿主细胞表面的ACE2作为进入受体并利用TMPRSS2激活S蛋白，因此还发现了新型宿主因子TMPRSS4。

此外，作为重要的药物筛选工具，类器官在抗新冠肺炎疫苗和药物的开发过程中发挥了重要作用。人源类器官为病毒性疾病建模提供了强大的工具，或许利用这个工具，人类可以因此生产更多的知识来应对这次疫情。

图一 模拟COVID-19中SARS-CoV-2感染的人体类器官。人体类器官与广泛的人体对应器官有关，包括呼吸系统器官-肺、消化器官-肝和肠、神经系统器官-脑，以及血管、肾脏等。

讨论及研究意义：

临床治疗与修复受损人体器官

人源类器官是利用人体干细胞的自组织潜能和记忆潜能在体外构建的三维多细胞培养物，能够在细胞类型、组织结构功能，以及表观遗传学等多个方面概括其对应器官的特征，是研究病原生物与人体互作的理想工具。在新冠肺炎病理学剖析和药物开发方面展现了巨大的应用价值和潜力。

由于SARS-CoV-2表现出强烈的物种特异性、组织特异性和细胞类型特异性，因此，使用转化的细胞系或动物模型来研究SARS-CoV-2的致病机制，是相当困难的。

到目前为止，人体器官提供了一个独特的范例，用于研究SARS-CoV-2的体外直接感染，有效地促进了SARS-CoV-2病毒倾向性和潜在治疗方法上的发现。与SARS只影响呼吸系统相比，SARS-CoV-2感染不仅可以引起主要的呼吸系统症状，还可以诱发各种非呼吸系统症状，如消化道出血、无嗅症和肝脏损害。在最开始的时候，人们对多器官损害的认识，还停留在由细胞因子风暴等系统功能紊乱所引起。

COVID-19发病机制研究的这一突破，最终使人们对COVID-19对肺部以外的多器官造成的影响有了飞跃的认识。作为器官特异性系组成的三维多细胞培养物，Organoids被证明是剖析病毒和人体组织之间相互作用的强大通用工具。CRISPR/Cas9基因组编辑技术也可用于大多数三维培养系统。

此外，采用全基因组的CRISPR筛选，以相对无偏见的方式来确定未知的宿主因素，还可以用于COVID-19的诊断，这在临床有效性方面有巨大的优势。目前，研究人员已经建立了几种先进的类器官系统，并且在再生医学中的应用保持着巨大的潜力。不少研究人员已经开始使用这种技术来修复受损的人体器官。

最后，就SARS-CoV-2跳跃性感染人类这一事实而言，用新型冠状病毒共同培养人类或蝙蝠器官可能有助于我们了解跨物种感染的机制。

图二 SARS-CoV-2的进入机制和传播途径

Defense of COVID-19 by Human Organoids 

Abstract: 

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), has created an immense menace to public health worldwide, exerting huge effects on global economic and political conditions. Understanding the biology and pathogenesis mechanisms of this novel virus,in large parts, relies on optimal physiological models that allow replication and propagation of SARS-CoV-2. Human organoids, derived from stem cells, are three-dimensional cell cultures that recapitulate the cellular organization, transcriptional and epigenetic signatures of their counterpart organs. Recent studies have indicated their great values as experimental virology platforms, making human organoid an ideal tool for investigating host–pathogen interactions. Here, we summarize research developments for SARS-CoV-2 infection of various human organoids involved in multiple systems, including lung, liver, brain, intestine, kidney and blood vessel organoids. These studies help us reveal the pathogenesis mechanism of COVID-19, and facilitate the development of effective vaccines and drugs as well as other therapeutic regimes. 

▉ 论文作者简介：

赵冰（Bing Zhao）

研究员，复旦大学生命科学学院、人类表型组研究院PI、博导，遗传工程国家重点实验室“类器官研究中心”主任。国家优秀青年基金获得者，国家重点研发计划干细胞专项首席科学家（青年），“东方学者”特聘教授。利用小鼠遗传、类器官模型，研究成体干细胞命运决定机制，并发展类器官培育新策略。以第一/通讯作者身份于国际权威期刊Cell Research, Nature Communications, Leukemia等发表系列性研究论文，为再生生物学发展提供重要基础。代表性研究成果获Nature News专访报道、Nature官网主页高亮，获国际权威综述期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology等高度评价。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号