近日，《表型组学》（Phenomics）期刊在线发表了来自美国爱荷华州立大学遗传学、发育和细胞生物学系谷迅课题组题为Random Penetrance of Mutations Among Individuals: A New Type of Genetic Drift in Molecular Evolution的论文。

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00013-2

研究背景

当代群体遗传学和分子进化的观点认为，即使是单一突变的相同基因型个体，也具有固定的适应效应。然而，同一突变在个体中经常表现出不同的影响这一观点，却不断受到质疑。例如，许多疾病的遗传原因是不完全外显的，即并非所有具有相同突变的个体都会表现出疾病的表型。 

所谓随机外显率，指的是任何在个体间表现出不同适应效应的突变情况，它从本质上反映了基因型- 表型映射的随机性。而随机外显性，则可以通过各种机制变化表现出来，包括表现在异位显性（遗传相互作用）、表观遗传学、随机噪声、发育细胞定植，以及环境上的影响。因此作者认为，有必要提出一个新的研究观点，以此深化人们对分子进化的理解。 

为此，作者在外显率的随机模型下制定了一个新的分子进化理论：对于任何具有相同突变基因型的个体，选择系数是一个随机变量。除了传统的Ne-遗传漂变（Ne为有效种群大小），个体间的外显率差异 （ε2）也代表了一种新的遗传漂变类型，被称为ε2-遗传漂变。 

研究方法

在本文中，谷迅课题组提出了一个新的外显率随机模型下的分子进化理论，在面对任何一个具有相同突变基因型的个体时，都把选择系数作为一个随机变量。作者设计了一个简单的遗传学模型：在一个单倍体种群中的一个基因座上有两个等位基因，即野生型（A）和突变型（a）。把三种基因型AA、Aa和aa的相对适应度相加，分别是1、1+z和1+2z。其中，z是突变型a的选择系数。突变型a的等位基因频率在种群中跨代变化，由选择压力（z）和随机抽样的个体共同决定，即遗传漂变的强度由有效种群大小Ne反向决定。 

除了配子的随机选择，作者利用外显率的随机模型构建了一种新的遗传漂变资源。由于选择系数 （z）在个体间存在差异，其平均值和方差则分别用s和ε2表示，将突变体a在时间t的频率表示为x(t)。在扩散极限中，课题组证明了突变体a频率的随机过程遵循标准，及其单位点的扩散方程。

研究结果

研究表明，这两种遗传漂变共同为中性进化提供了以下见解： 

• 当ε2-遗传漂变为非线性时，进化率与Ne的对数成反比关系。

• ε2-遗传漂变的对数Ne特征，解释了为什么人类的dN/dS比率，即非同义突变率与同义突变比率只有小鼠的两倍，而小鼠的有效种群规模（Ne）却比人类大了两个量级。 

• 哺乳动物基因的随机外显率的方差约为ε2 ≈ 5.89×10-3 

由于对于任何携带相同突变的个体，选择系数在个体之间是不同的。研究结果认为，外显率的方差（ε2）提供了一种新的遗传漂变资源，即ε2-遗传漂变。进一步的分析表明，新的理论比经典的近中性理论更能解释哺乳动物中的速率（ω）-逆向关系。然而目前的研究认为，没有考虑到ε2-遗传漂变的模型都可能不足以解释分子进化的模式。

讨论及研究意义

作者表示，ε2基因漂变的概念可能会影响我们对分子进化产生以下理解： 

• 大群体中的分子进化可能主要由ε2-遗传漂变驱动

• 普遍的ε2-遗传漂变可能是生命树上分子钟基线的基础 

• 有效种群大小（Ne）在分子进化中的作用可能被夸大

• ε2-遗传漂变和基因型-表型图谱之间的联系为生物复杂性的非适应性起源提供一些新见解 

对于研究的意义，课题组认为，这种新的分子进化理论可能有助于解决关于中性理论和自然选择之间超过半个世纪的争论。

Random Penetrance of Mutations Among Individuals: A New Type of Genetic Drift in Molecular Evolution

Abstract: 

The determinative view of mutation penetrance is a fundamental assumption for the building of molecular evolutionary theory: individuals in the population with the same genotype have the same fitness effect. Since this view has been constantly challenged by experimental evidence, it is desirable to examine to what extent violation of this view could affect our understanding of molecular evolution. To this end, the author formulated a new theory of molecular evolution under a random model of penetrance: for any individual with the same mutational genotype, the coefficient of selection is a random variable. It follows that, in addition to the conventional Ne-genetic drift (Ne is the effective population size), the variance of penetrance among individuals (ε2) represents a new type of genetic drift, coined by the ε2-genetic drift. It has been demonstrated that these two genetic drifts together provided new insights on the nearly neutral evolution: the evolutionary rate is inversely related to the log-of-Ne when the ε2-genetic drift is nontrivial. This log-of-Ne feature of ε2- genetic drift did explain well why the dN/dS ratio (the nonsynonymous rate to the synonymous rate) in humans is only as twofold as that in mice, while the effective population size (Ne) of mice is about two-magnitude larger than that of humans. It was estimated that, for the first time, the variance of random penetrance in mammalian genes was approximately ε2 ≈ 5.89 × 10–3.

论文作者简介：

谷迅教授，博士生导师,从事有关分子进化和基因组学科研和教学工作，担任Molecular Biology and Evolution, Genetica, Journal of Experimental Zoology等杂志编委。研究兴趣主要集中在生物信息学、计算生物学、高通量进化比较基因组学、系统生物学的演化、 和人类遗传学和灵长类进化方面，希望在系统生物学和进化领域里，更好地了解基因多态性、遗传稳健性、基因组复杂性和基因网络进化的议题。 

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号