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hLife | 解码真菌免疫逃逸机制：从宿主攻防到新型抗真菌疗法突破
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真菌感染已成为全球公共卫生的隐形威胁，每年全球有超过650万人罹患危及生命的真菌感染，其中约250万人死于相关疾病，尤其免疫缺陷、器官移植或创伤患者。面临高死亡率、治疗困境与沉重的经济负担。传统抗真菌治疗主要针对真菌自身的结构或功能，但真菌耐药性的产生及生物膜的形成使得治疗愈发棘手。更深层的问题在于，真菌在与宿主漫长的共进化中，练就了一套精妙的“免疫逃逸”本领，能够主动“躲避”甚至“劫持”宿主免疫系统。近日，同济大学医学院贾鑫明研究团队联合中国科学院微生物研究所王琳淇研究团队在hLife上发表了题为“Challenges posed by fungi to host immunity: Mechanisms of immune evasion”的综述文章（图1），系统梳理了真菌病原体（如白念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉等）的“免疫逃逸工具箱”，为开发新型抗真菌疗法提供关键靶点。
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图1 论文标题及作者信息
抗原变异与细胞壁适应宿主免疫细胞通过“模式识别受体”（PRRs）识别真菌细胞壁上的“病原体相关分子模式（PAMPs）”（如β-1,3-葡聚糖），进而启动清除反应。然而，真菌能进化出多重机制隐藏自身表面的PAMPs：新型隐球菌用富含葡糖醛酸木糖甘露聚糖（GXM）的荚膜包裹自身，屏蔽底层PAMPs以阻碍吞噬；白念珠菌以富含甘露聚糖的细胞壁外层覆盖β-葡聚糖，躲避Dectin-1受体识别，且缺氧、乳酸或低剂量抗真菌药等环境信号，还会触发其β-葡聚糖屏蔽机制；烟曲霉的孢子则通过疏水蛋白RodA和黑色素涂层，显著降低免疫细胞的识别效率。主动免疫抑制真菌并非只能被动逃逸，更能主动抑制宿主免疫功能。烟曲霉、耳念珠菌等可诱导宿主巨噬细胞大量产生白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra），竞争性阻断促炎信号IL-1β，广泛抑制IL-17、IL-22、IFN-γ等关键抗真菌细胞因子产生，为自身开辟“免疫庇护所”。白念珠菌的免疫抑制策略更为多元：分泌的脂酶2（Lip2）可产生棕榈酸，拮抗TLR2/4信号并抑制肾脏中IL-23/IL-17通路，助力其在肾脏定植；效应蛋白Cmi1通过抑制TBK1，阻断I型干扰素产生，助力其在肠道中立足；此外，白念珠菌表面的α-甘露聚糖能激活宿主E3泛素连接酶Cbl-b，导致Dectin-2/3等识别它的C型凝集素受体被泛素化降解；它还能通过程序性死亡配体1（PD-L1）等信号，抑制中性粒细胞向感染部位的迁移（图2）。
图2 白念珠菌的免疫逃逸策略示意图
新型隐球菌同样极具“逃逸策略”：它能利用荚膜成分GXM结合免疫细胞上的抑制性受体Clec2d，招募并激活具有免疫抑制功能的髓系来源抑制细胞（MDSCs），从而抑制保护性的T细胞免疫应答；同时，它还能诱导巨噬细胞向不利于真菌清除的M2型极化，并将自身藏匿于其中增殖（图3）。
图3 新型隐球菌的免疫逃逸策略示意图
宿主的基因缺陷与易感性宿主的免疫状态是决定感染结局的关键，先天免疫信号通路上的基因多态性或缺陷，会显著增加对真菌的易感性。例如，Dectin-1受体基因的Y238X无义突变，会导致其表达量和功能大幅下降，携带者更易发生黏膜念珠菌病；CARD9 基因的S12N多态性，则可能通过非经典的NF-κB信号，引发过度的Th2型免疫反应和嗜酸性粒细胞浸润，与过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）的发病相关（图4）。
图4 CLR信号通路遗传缺陷与真菌易感性
抗真菌免疫治疗研究进展理解这些真菌的免疫逃逸机制，为开发全新治疗策略提供了靶点。老药新用：抗抑郁药舍曲林可增强两性霉素B在隐球菌性脑膜炎中的滞留疗效；抗癌药凡德他尼可抑制隐球菌感染中MDSCs的免疫抑制功能，恢复CD4⁺T细胞应答。靶向免疫检查点：新型小分子化合物ACT001能特异性阻断中性粒细胞上的PD-L1，促进其向肾脏募集，精准清除白念珠菌。开发新型免疫疗法：针对真菌用于免疫抑制的关键分子（如IL-1Ra），开发中和抗体或抑制剂，阻断真菌诱导的免疫抑制；设计模拟肽结合被真菌屏蔽的细胞壁成分（如几丁质、RodA蛋白），帮助免疫细胞重新识别病原体（图5）。
图5 抗真菌免疫治疗研究进展
总结与展望本综述系统整合了真菌“结构伪装—主动抑制—宿主通路劫持”三大免疫逃逸策略，揭示了宿主遗传缺陷与真菌易感性的关联，为抗真菌治疗提供靶向逃逸机制的全新思路（图6）。真菌感染本质是一场真菌与宿主免疫的动态军备竞赛，未来的抗真菌研究，将从单纯针对病原体，转向病原体—宿主互作的二元视角。通过“抗真菌药物+免疫调节剂”的联合策略，有望突破传统疗法的耐药困境，为真菌感染的精准治疗开辟新路径。图6 解码真菌免疫逃逸机制：从宿主攻防到新型抗真菌疗法突破
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作者简介
顾也博 副教授
第一作者
机构：同济大学附属第十人民医院口腔科
研究方向：微生物感染与神经免疫
王瀚宇 博士研究生
第一作者
机构：同济大学医学院
研究方向：真菌感染免疫
王亚舒 博士研究生
第一作者
机构：同济大学医学院
研究方向：真菌感染免疫
王琳淇 研究员
通讯作者
机构：中国科学院微生物研究所
研究方向：真菌感染免疫人类病原真菌感染、耐药与防控
贾鑫明 教授
通讯作者
机构：同济大学医学院
研究方向：真菌感染免疫
引用格式：Gu Y, Wang HY, Wang YS, et al. Challenges posed by fungi to host immunity: Mechanisms of immune evasion. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.12.008.
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