北京化工大学生命科学技术学院冯越/张怡团队与宜春学院杨灵光团队合作的综述文章“Recent advances in noncanonical inhibition mechanisms of anti-CRISPR proteins”已在 mLife 正式上线。该综述系统总结了近年来抗 CRISPR 蛋白（Anti-CRISPR，Acr）在非经典抑制机制方面的重要进展，涵盖了对CRISPR免疫系统多个阶段的干预策略，包括间隔序列获取、翻译偶联抑制、复合物组装与解离、R-loop DNA 结合等，并深入探讨了其分子机制与生物技术应用潜力。

CRISPR-Cas 系统是原核生物抵抗外源遗传元件的重要免疫机制，而噬菌体等移动遗传元件则演化出抗 CRISPR 蛋白 Acr 予以反制。传统上，Acr 蛋白主要通过空间位阻直接阻断Cas效应器的功能。然而，近年来研究发现，Acr 蛋白还演化出多种非经典抑制机制，展现出更高的策略多样性与进化复杂性。

该文围绕非经典Acr蛋白的抑制机制展开系统综述，重点介绍了以下几类代表性机制：

1. 间隔序列获取阶段。AcrVA5 通过乙酰化修饰Cas2 并干扰整合酶复合物组装，阻断新免疫记忆的形成；截短形式的 AcrIIA6 则可选择性抑制间隔子整合。

2. 表达与加工阶段。AcrVA2 通过识别 Cas12a 新生肽链中的 LSKT 基序，触发翻译偶联的 mRNA 降解，揭示了 Acr 蛋白在翻译水平上的抑制作用；AcrIF25 则可主动解离已组装的 I-F 型 Cascade 复合物，实现能量独立的复合物拆卸。

3. 干扰阶段。AcrIF11 作为 ADP-核糖基转移酶，通过修饰 Cas8f 亚基阻断 DNA 结合；AcrIE7 则直接结合 R-loop 结构中的单链 DNA，阻遏 Cas3 介导的切割；AcrVIA2 虽源于 Cas3 同源结构域，却靶向 VI-A 型 Cas13 系统，通过 ATP 酶依赖机制消耗成熟 crRNA。

这些非经典机制往往以亚化学计量比发挥作用，表现出催化效率高、特异性强等特点。机制研究进一步揭示，这些Acr蛋白通过构象劫持、分子模拟、催化再利用等方式，实现高效抑制。

该文指出，Acr 蛋白不仅是噬菌体-宿主协同进化的重要产物，也为 CRISPR-Cas 技术提供了天然调控工具，例如用于实现基因编辑的时空控制、构建可重置的诊断系统等。未来，随着更多 Acr 蛋白的发现与分子机制解析，其在生物技术及治疗安全方面的应用潜力将进一步释放。

Figure 1. The CRISPR‐Cas adaptive immune system and its sabotage by anti‐CRISPR (Acr) proteins. This schematic illustrates the three stages of CRISPR‐Cas adaptive immunity, including adaptation, expression and processing, and interference, and the diverse inhibition mechanisms used by bacteriophage‐encoded Acr proteins to neutralize each stage.

引用本论文：Yang L, Luo R, Zhou W, Yin P, Feng Y, Zhang Y. Recent advances in noncanonical inhibition mechanisms of anti-CRISPR proteins. mLife. 2026;1–15. https://doi.org/10.1002/mlf2.70077

原文链接：https://doi.org/10.1002/mlf2.70077

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