代谢学人

Science子刊：STM近期代谢精选

撰文 | 徐鑫铭  徐梓禾 于柳  陈俊桐  邱瑾 

编辑 | 孟美瑶 

校对 | 徐鑫铭

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时间过得真的超快

我们马上要

和五月say bye bye！

向六月say hi hi啦~

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童心未泯，青春不老

提前祝大朋友和小朋友们

儿童节快乐！

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37度的体温

怎么会说出这么冰冷的话呢？

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重要医学问题：肝纤维化和终末期肝硬化

目前尚无合适的药物

疑惑的是：好好的肝

怎么说“硬”就“硬”了？

STM中的最新研究发现

P2Y14受体的失活会减少纤维化形成

找到了一种降低肝星状细胞（HSC）活化

减少肝纤维化发生发展的方法

                                                         Sci Transl Med

1、嘌呤能P2Y14受体将肝细胞死亡与肝星状细胞激活、肝纤维化相关联

嘌呤能P2Y14受体在抗纤维化上立大功！

中文摘要

       在西方国家，45%的人口死亡与肝脏纤维化有关。在慢性肝病中，肝脏纤维化是决定预后的主要因素，但目前仍缺乏有效的抗纤维化治疗手段。尽管血小板源性生长因子和转化生长因子-β构成了关键的肝脏纤维化介质，但它们却并不能解释肝细胞死亡和纤维化之间的联系。本文中，作者假设，在受损的肝脏中，DAMPs（损伤相关分子模式）可能将上皮细胞死亡与纤维化联系起来。通过对DAMP受体的筛选，在几个候选受体中作者发现嘌呤能受体P2Y14在HSCs（肝星状细胞）中高度富集，而HSCs是肝脏主要的产生纤维的细胞类型。相反，P2Y14配体UDP（尿苷5′-二磷酸）-葡萄糖和UDP-半乳糖在肝细胞中富集，并在不同的细胞死亡模式下释放。因此，通过蛋白质组学和单细胞RNA测序数据的配体-受体相互作用分析显示，P2Y14配体和P2Y14受体构成了死亡细胞和HSCs之间的联系。用P2Y14配体处理细胞或将其与濒死的肝细胞共培养时，它们会以P2Y14依赖的方式促进HSC的活化。在HSCs中，P2Y14配体会激活ERK（细胞外信号调节激酶）和YAP（Yes相关蛋白）信号，导致ERK依赖的HSC激活。在多种肝损伤小鼠模型中，全身或HSC特异性性P2Y14缺失均可以减轻肝纤维化。P2Y14已被证实在健康人群和患病者的肝脏以及人的HSCs中均有功能性表达。总之，P2Y14配体及其受体构成了一种促纤维化的DAMP途径，并且直接将细胞死亡与纤维化联系起来。

拓展阅读：嘌呤能P2Y14受体

      P2Y14受体在人的脂肪组织、胃、肠、心脏等中都有丰富的表达，其被这些组织中重要的细胞外信号分子UDP糖所激活。P2Y14受体在免疫和炎症中的作用早已被证实。Arase等人通过在小鼠子宫内引入siRNA成功靶向P2Y14受体的表达，揭示了与粘膜炎症相关的机制，即UDP葡萄糖促进P2Y14受体介导的IL-8释放和子宫内中性粒细胞的募集。在脂肪细胞中，P2Y14受体通过降低脂肪分解酶活性（包括 ATGL 和 HSL）来抑制脂肪分解。在胃肠消化方面，P2Y14受体有着多种调节功能，如促进胰岛素分泌等。在脉管系统和气道的平滑肌细胞亚群中，P2Y14受体大量表达，并且P2Y14受体缺陷会使血压和心率升高，肺阻力降低，对乙酰甲胆碱的顺应性增加。P2Y14受体更是可以作为预防或减轻缺血性急性肾损伤（AKI）的潜在靶点。这些研究发现都表明了靶向P2Y14受体药物研发的重要性。现在，已经成功研制了多种选择性P2Y14受体拮抗剂和激动剂。其中， PPTN可显著降低UDP-葡萄糖促进的中性粒细胞趋化性、肥大细胞脱颗粒和胰腺动脉收缩，为治疗炎症以及其他相关疾病提供了途径。

参考文献：
[1] Battistone MA,et al. J Clin Invest. 2020 Jul 1;130(7):3734-3749.
[2] Ma J,et al. Nat Commun. 2020 Apr 14;11(1):1769.
[3] Lazarowski ER, et al.Mol Pharmacol. 2015 Jul;88(1):151-60.

The purinergic P2Y14 receptor links hepatocyte death to hepatic stellate cell activation and fibrogenesis in the liver

一作：Ingmar Mederacke，PI：Robert F Schwabe

发表单位：Department of Medicine, Columbia University

Abstract

Fibrosis contributes to ~45% of deaths in western countries. In chronic liver disease, fibrosis is a major factor determining outcomes, but efficient antifibrotic therapies are lacking. Although platelet-derived growth factor and transforming growth factor–β constitute key fibrogenic mediators, they do not account for the well-established link between cell death and fibrosis in the liver. Here, we hypothesized that damage-associated molecular patterns (DAMPs) may link epithelial cell death to fibrogenesis in the injured liver. DAMP receptor screening identified purinergic receptor P2Y14 among several candidates as highly enriched in hepatic stellate cells (HSCs), the main fibrogenic cell type of the liver. Conversely, P2Y14 ligands uridine 5′-diphosphate (UDP)–glucose and UDP-galactose were enriched in hepatocytes and were released upon different modes of cell death. Accordingly, ligand-receptor interaction analysis that combined proteomic and single-cell RNA sequencing data revealed P2Y14 ligands and P2Y14 receptor as a link between dying cells and HSCs, respectively. Treatment with P2Y14 ligands or coculture with dying hepatocytes promoted HSC activation in a P2Y14-dependent manner. P2Y14 ligands activated extracellular signal–regulated kinase (ERK) and Yes-associated protein (YAP) signaling in HSCs, resulting in ERK-dependent HSC activation. Global and HSC-selective P2Y14 deficiency attenuated liver fibrosis in multiple mouse models of liver injury. Functional expression of P2Y14 was confirmed in healthy and diseased human liver and human HSCs. In conclusion, P2Y14 ligands and their receptor constitute a profibrogenic DAMP pathway that directly links cell death to fibrogenesis.

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe5795?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

你以为食堂叔叔阿姨只管打饭？

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其实可爱的人们也多才多艺

众所周知

缺氧诱导因子1α（HIF-1α）调节对缺氧的反应

其抑制剂 PX-478 已经作为抗癌药物

进行I期临床试验

近期STM又发现了PX-478抗糖尿病的新作用

可以保持产生胰岛素的 β 细胞的活性

而不会增加胰岛素分泌

并防止小鼠出现高血糖

                                                          Sci Transl Med

2、HIF-1α抑制剂PX-478保护糖尿病胰腺β细胞的功能

HIF-1α抑制剂——糖尿病治疗的新策略

中文摘要

      在2型糖尿病的发展过程中，胰腺β细胞受到持续的代谢超负荷。本文作者假设，这种状态会介导由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）驱动的缺氧表型，用HIF-1α抑制剂PX-478治疗可以改善β细胞的功能。本篇研究表明，HIF-1α蛋白存在于糖尿病小鼠的胰腺β细胞中。在高糖代谢的小鼠胰岛中，低葡萄糖浓度下出现的细胞内Ca2+振荡和异常高的胰岛素基础释放可以被HIF-1α抑制剂PX-478所抑制，这表明β细胞功能得到改善。用PX-478治疗db/db小鼠，可以通过维持较高的血浆胰岛素浓度从而防止血糖的升高并延迟糖尿病进展。在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中，PX-478促进了葡萄糖稳态的恢复。从这些小鼠体内分离的胰岛显示，β细胞功能得到改善，包括胰岛素含量的升高、参与β细胞功能和成熟的基因表达增加、去分化标记物的抑制以及成熟胰岛素颗粒的形成。长期暴露于高糖状态下的患者在使用PX-478治疗后，他们的葡萄糖诱导胰岛素分泌刺激指数也有所改善。这些结果表明，HIF-1α抑制剂PX-478有可能作为一种抗糖尿病的药物，在代谢超负荷的情况下维持β细胞功能。

拓展阅读:HIF-1在疾病中的研究进展

      HIF-1（低氧诱导因子-1）的发现在2019年被授予诺贝尔生理学或医学奖。HIF是由两个基本的螺旋-环-螺旋PAS蛋白HIF-1α和HIF-1β组成的异二聚体。它对胚胎发育、氧平衡等过程至关重要，但同时又会促进癌症的发生、增殖和转移。HIF-1 抑制剂PX-478已经作为抗癌药物进行了I期临床试验，并在这些患者中耐受性良好。HIF-1α是HIF的活性亚基，即HIF-1发挥功能和活性的主要部分。在缺氧条件下，HIF-1α表达增加，并激活许多基因的转录，最终作为细胞和全身对缺氧的稳态反应的主要调节因子，包括参与能量代谢、血管生成、细胞凋亡的基因，以及蛋白质产物增加氧气输送或促进代谢适应缺氧的其他基因。有研究显示，HIF-1α对肝纤维化的发展和HSC（肝星形细胞）的活化具有重要的调节作用，多种肝纤维化模型中都检测到HIF-1α表达显著升高，而且升高幅度与肝纤维化的严重程度呈正相关。HIF-1α缺失的小鼠其纤维化程度显著减轻；另外有研究表明，HIF-1α通过调节ROS为心脏成纤维细胞提供了“刹车机制”，可以防止心脏纤维化的产生。HIF-1α与肿瘤的关系也是目前的研究热点，目前已经发现与多种恶性肿瘤的发生都有关系。用HIF-1α抑制剂处理体外培养的肿瘤细胞，细胞的增殖、生长、转移和侵袭都受到抑制，HIF-1α与结直肠癌的肝转移等息息相关。高血糖是导致I型和II型糖尿病并发症的原因。在一项新的研究中，瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员发现了一种新的抗糖尿病物质，它能够保持产生胰岛素的β细胞的活性并防止小鼠出现高血糖。与其他治疗方法不同的是，PX-478能改善β细胞的活性，而不会增加胰岛素的分泌。因此作者认为，它可以防止β细胞衰竭，从而在糖尿病的长期治疗中更加有效。

参考文献：
[1]Wang X,et al. Hepatology. 2019 Feb.
[2]Janbandhu V,et al.Cell Stem Cell. 2022 Feb 3.
[3]Palazon A,et al.Immunity. 2014 Oct 16

HIF-1α inhibitor PX-478 preserves pancreatic β cell function in diabetes

一作：Erwin llegems，PI：Per-Olof Bergggren

发表单位：The Rolf Luft Research Center for Diabetes and Endocrinology, Karolinska Institutet

Abstract

During progression of type 2 diabetes, pancreatic β cells are subjected to sustained metabolic overload. We postulated that this state mediates a hypoxic phenotype driven by hypoxia-inducible factor–1α (HIF-1α) and that treatment with the HIF-1α inhibitor PX-478 would improve β cell function. Our studies showed that the HIF-1α protein was present in pancreatic β cells of diabetic mouse models. In mouse islets with high glucose metabolism, the emergence of intracellular Ca2+ oscillations at low glucose concentration and the abnormally high basal release of insulin were suppressed by treatment with the HIF-1α inhibitor PX-478, indicating improvement of β cell function. Treatment of db/db mice with PX-478 prevented the rise of glycemia and diabetes progression by maintenance of elevated plasma insulin concentration. In streptozotocin-induced diabetic mice, PX-478 improved the recovery of glucose homeostasis. Islets isolated from these mice showed hallmarks of improved β cell function including elevation of insulin content, increased expression of genes involved in β cell function and maturity, inhibition of dedifferentiation markers, and formation of mature insulin granules. In response to PX-478 treatment, human islet organoids chronically exposed to high glucose presented improved stimulation index of glucose-induced insulin secretion. These results suggest that the HIF-1α inhibitor PX-478 has the potential to act as an antidiabetic therapeutic agent that preserves β cell function under metabolic overload.

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aba9112?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

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仓鼠在身心放松情况下表现出的瘫软姿势

或者用手轻轻按压

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毕竟，实物美食摄入过多容易导致肥胖和脂肪肝

STM近期研究发现肝脏IRF3-PPP2R1B轴

参与了肥胖诱导炎症和血糖异常

为治疗肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病

代谢功能障碍提供了一种新的思路

                                                         Sci Transl Med

3、肝脏IRF3通过直接调节Ppp2r1b促进肥胖患者的血糖异常

肥胖人群的高血糖有救了！

中文摘要

      炎症对代谢有着深远的影响，然而其中的机制仍未可知，尤其是在肥胖和NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中。本文中，作者发现IRF3(肝干扰素调节因子3 )通过诱导Ppp2r1b（一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A的组成部分）的表达，抑制葡萄糖的产生，参与葡萄糖稳态的调节。全身敲除IRF3的小鼠对于高脂饮食，可防止肝脏脂肪变性和血糖异常，而肝细胞特异性敲除IRF3仅仅影响血糖异常。通过对小鼠肝细胞中IRF3依赖的转录组及顺反组数据库的整合分析，发现Ppp2r1b为IRF3的直接靶标，负责介导其对葡萄糖稳态的代谢作用。IRF3介导的Ppp2r1b的表达增加了PP2A活性，及AMPKα和AKT去磷酸化。此外，通过反义寡核苷酸抑制肝脏Irf3的表达可逆转肥胖诱导的胰岛素抵抗，并恢复肥胖小鼠的葡萄糖稳态。患有NAFLD的肥胖患者肝脏中表现出IRF3的表达增加，而在其进行减肥手术后表达降低。肝脏PPP2R1B表达与HgbA1C具有相关性，且在空腹血糖受损的肥胖人群中升高。因此，作者确定肝脏IRF3-PPP2R1B轴参与了肥胖诱导炎症和血糖异常，为限制肥胖相关的NAFLD代谢功能障碍提供了一种新的方法。

拓展阅读:IRF3与人类疾病

      干扰素调节因子 （IRF）包括一个转录因子家族，这些转录因子在 Jak/Stat 通路内部发挥作用以调节响应于病毒性感染的干扰素（IFN）和 IFN 诱导型基因表达。其中IRF3 可以抑制细胞生长并且在控制先天免疫反应中的基因表达方面发挥至关重要的作用。当细胞未受刺激时，IRF3 存在于细胞浆中。病毒感染可导致 IRF3 磷酸化，促使其转运至胞核，在胞核，它激活含有 IRF3 结合位点的启动子。IRF3 的磷酸化出现在羧基末端中残基 385 和 405之间的丝氨酸残基簇和苏氨酸残基簇处。这导致与 p300/CBP 共激活蛋白结合并刺激 DNA 结合和转录活性。在感染期间，IRF3 或许通过包括激活 Toll 样受体和包含 IKKe 和 TBK1 的激酶复合体的通路被激活。IRF3除了能激活相关的人类病毒病原体的靶向途径外，还参与细菌感染的耐药性、抗癌免疫以及涉及DNA损伤剂的抗癌治疗，如参与抗癌免疫和T细胞自身免疫疾病的T细胞效应器就需要IRF3来发挥功能。并且，IRF3活性升高可能导致IFN-b诱导干扰素疾病的产生。最新研究更是表明IRF3与代谢疾病相关，影响脂肪的形成。IRF3在人体脂肪组织中的表达与胰岛素敏感性正相关，与2型糖尿病负相关。在小鼠前脂肪细胞中，IRF3缺失则增加PPARγ和PPARγ介导的成脂基因表达，导致脂肪生成增加和脂肪细胞功能改变。因此，IRF3主要维持人体健康，但不受监管的IRF3活性会带来严重的疾病危害。

参考文献：
Petro TM,et al.J Immunol. 2020 Oct 15;205(8):1981-1989.

Hepatic IRF3 fuels dysglycemia in obesity through direct regulation of Ppp2r1b

一作：Suraj J Patel，PI：Evan D Rosen

发表单位：Division of Gastroenterology and Hepatology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA.

Abstract

Inflammation has profound but poorly understood effects on metabolism, especially in the context of obesity and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Here, we report that hepatic interferon regulatory factor 3 (IRF3) is a direct transcriptional regulator of glucose homeostasis through induction of Ppp2r1b, a component of serine/threonine phosphatase PP2A, and subsequent suppression of glucose production. Global ablation of IRF3 in mice on a high-fat diet protected against both steatosis and dysglycemia, whereas hepatocyte-specific loss of IRF3 affects only dysglycemia. Integration of the IRF3-dependent transcriptome and cistrome in mouse hepatocytes identifies Ppp2r1b as a direct IRF3 target responsible for mediating its metabolic actions on glucose homeostasis. IRF3-mediated induction of Ppp2r1b amplified PP2A activity, with subsequent dephosphorylation of AMPKα and AKT. Furthermore, suppression of hepatic Irf3 expression with antisense oligonucleotides reversed obesity-induced insulin resistance and restored glucose homeostasis in obese mice. Obese humans with NAFLD displayed enhanced activation of liver IRF3, with reversion after bariatric surgery. Hepatic PPP2R1B expression correlated with HgbA1C and was elevated in obese humans with impaired fasting glucose. We therefore identify the hepatic IRF3-PPP2R1B axis as a causal link between obesity-induced inflammation and dysglycemia and suggest an approach for limiting the metabolic dysfunction accompanying obesity-associated NAFLD.

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh3831?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

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