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代谢学人--Nature Metabolism九月刊精选与解析（之二）
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代谢学人
Nature Metabolism九月刊精选与解析（之二）
撰文 | 高逸宁 刘秀玉 张雅慧 刘爽 曹玉香 李国强
编辑 | 孟美瑶
上海突然降温
真正的成熟
是自己主动穿上秋裤
我们也要过的热热乎乎的
快和小编一起读荐读品知识
开启新的一周吧~
下面的猫猫已经五分钟没吃饭了
饿肚子可是大事
Nature Metabolism上的新研究发现
准妈妈的饮食和代谢缺陷
导致线粒体呼吸静息
（mitochondrial respiratory quiescence）
并通过NAD+和组蛋白甲基化遗传给后代
造成后代代谢重编程
有些事
仿佛神奇巧合
又仿佛命中注定
就像Nature Metabolism发现
仿佛与万物息息相关的肠道菌群
居然又有了新角色：
调控硬化性胆管炎的发病
考虑到肠道菌群对胆汁酸代谢的重要作用
又似乎是“命中注定”
猫咪们总会做些不可思议的动作
可能是在和喵星联络？
线粒体内部时刻进行着活跃的氧化还原反应
那么线粒体是怎么和胞浆联络
“汇报”自己的氧还状态的呢？
本期Nature Metabolism研究发现其中的机制
线粒体内膜蛋白在氧化状态下
与外膜蛋白形成复合物
这个结构变化对于线粒体内部氧化信号传导
至关重要
1、在线粒体静息状态下，细胞内氧化还原代谢产物的波动可以遗传给后代
中文摘要
怀孕时的饮食改变和母亲的代谢缺陷会对后代身体健康和疾病状况产生深远的影响。然而，由于获得高纯度静息态卵母细胞的手段有限，在细胞水平上诱导初始重编程事件的生化机制尚不可知。本文研究人员发现，线粒体呼吸静息的过早发生会导致后代代谢发生重编程。在果蝇卵母细胞中，线粒体呼吸静息状态的过早开始会使细胞中的NAD+水平降低，进而使胚胎中甲硫氨酸循环产生的SAM（S-腺苷甲硫氨酸，甲硫氨酸循环过程中的甲基供体）和组蛋白H3赖氨酸27位点的三甲基化水平减少，导致后代肠道中脂质代谢增强。此外，研究人员发现，在哺乳动物细胞和对化疗耐药的人癌细胞中诱导细胞静息会导致与果蝇中相同的细胞代谢重编程事件，表明这一代谢机制在进化上是保守的。
拓展阅读
DNA甲基化修饰是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化作用下，以S—腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。DNA甲基化作为一种相对稳定的修饰状态，可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA，是一种重要的表观遗传机制。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。在DNA甲基化过程中，DNA甲基转移酶可以识别DNA的CpG（5'CG-3'序列），并将SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的甲基转移至胞嘧啶C-5位上，使DNA甲基化；SAM转化为SAH（S-腺苷高半胱氨酸）。SAH可以转化为高半胱氨酸，高半胱氨酸在维生素B12的催化下转化为甲硫氨酸。本文研究发现，线粒体呼吸静息状态的过早开始会导致胚胎中的S-腺苷甲硫氨酸水平降低，进而引起后代代谢重编程。
甲硫氨酸代谢示意图
线粒体呼吸静息和细胞静息态是两种完全不一样的状态。细胞静息态指细胞未接受刺激时的状态，存在于任何细胞内；而线粒体呼吸静息是卵母细胞受精和发育期所特有的一种状态。本文研究发现，线粒体呼吸静息状态的过早开始会导致果蝇卵母细胞内氧化还原环境的改变，NAD⁺ 再生受到抑制。
线粒体的数量和活性在哺乳动物胚胎发育过程中与细胞周期不同步, 而是随胚胎发育进程而改变, 其异常将导致卵子和胚胎质量低下。线粒体在原始生殖细胞中只有不到10个, 卵原细胞中达200个, 初级卵母细胞有约6000个, 而在成熟的卵细胞中则增加到10万个以上。在胚胎发育过程中, 每个胚胎细胞的线粒体数量随着胚胎分裂而减少, 但胚胎的线粒体总量保持稳定, 直至囊胚期出现增多。
排卵前卵母细胞线粒体处于静息状态, 形态呈圆形或梨形, 几乎没有嵴, 基质浓密且内外膜并置; 排卵后、卵子受精至囊胚阶段, 线粒体伸长, 嵴逐渐出现并增多。在多数哺乳动物胚胎着床前线粒体处于静息状态, 研究证明线粒体进入独特的静息状态是卵母细胞受精和发育所必需的。后发育至囊胚阶段线粒体结构完整, 功能活跃, 并重启复制, 为后续胚胎发育提供能量。
参考文献
[1] He B, et al. J Cell Physiol. 2018;233(1):302-312.
[2] Han L, et al. Nat Genet. 2018;50(3):432-442.
[3] Kaelin WG Jr, et al. Cell. 2013;153(1):56-69.
Heritable shifts inredox metabolites during mitochondrial quiescence reprogramme progenymetabolism
PI：Sibiao Yue，Matthew Sieber，一作：Helin Hocaoglu, Lei Wang，Mengye Yang
发表单位：Department of Physiology,UT Southwestern Medical Center
Abstract
Changes in maternal diet and metabolic defects in mothers can profoundly affect health and disease in their progeny.However, the biochemical mechanisms that induce the initial reprogramming events at the cellular level have remained largely unknown owing to limitationsin obtaining pure populations of quiescent oocytes. Here, we show that theprecocious onset of mitochondrial respiratory quiescence causes a reprogramming of progeny metabolic state. The premature onset of mitochondrial respiratory quiescence drives the lowering of Drosophila oocyte NAD+ levels. NAD+ depletionin the oocyte leads to reduced methionine cycle production of the methyl donorS-adenosylmethionine in embryos and lower levels of histone H3 lysine 27 trimethylation, resulting in enhanced intestinal lipid metabolism in progeny.In addition, we show that triggering cellular quiescence in mammalian cells and chemotherapy-resistant human cancer cell models induces cellular reprogramming events identical to those seen in Drosophila, suggesting a conserved metabolic mechanism in systems reliant on quiescent cells.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00450-3
2、肠道菌群耗竭通过抑制FXR信号促进胆汁淤积性肝损伤
肠道菌群与胆汁酸联动推进PSC发展。
中文摘要
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，其病因尚未可知，也没有公认的治疗方案。研究发现，PSC患者表现出肠道菌群和胆汁酸组成的改变，然而这些改变在PSC发病中的作用仍然存在争议。本研究发现了肠道菌群依赖的胆汁酸合成改变在PSC病理生理过程中的作用。在PSC小鼠模型中，肠道菌群介导的胆汁酸合成负反馈缺失导致肝脏中的胆汁酸浓度增加，胆管屏障功能破坏，进而导致致命性肝损伤。进一步研究证实这些改变是由于传递给FXR（FXR调节胆汁酸合成限速酶CYP7A1活性）的胆汁酸信号减少所造成。此外，血清C4检测发现，PSC晚期患者体内胆汁酸合成过程受到抑制，这与疾病预后不良有关。本文的临床前研究发现了胆汁淤积性肝病中肠道菌群依赖的胆汁酸代谢动力学的重要性，这为未来靶向胆汁酸和肠道菌群互作提供了重要依据，并确定C4可以作为潜在的生物标记物，用于对PSC患者进行分类和预测疾病预后。
拓展阅读
BA合成的负反馈抑制
原发性硬化性胆管炎（PSC）是以肝内外胆管炎症及纤维化为特征的慢性胆汁淤积性疾病。胆汁中的主要成分是胆汁酸。胆汁酸的合成受FGF19（FXR依赖性回肠激素成纤维细胞生长因子19）的反馈抑制。FGF19是一种内分泌成纤维细胞生长因子，当胆汁酸刺激回肠中的FXR时，回肠释放FGF19，FGF19经门静脉循环到达肝脏，抑制肝脏中的胆汁酸合成酶CYP7A1表达。CYP7A1是胆汁酸生物合成中的限速酶，可以催化胆固醇生成7a羟化胆固醇，7a羟化胆固醇再经HSD3B7（3b-羟基-D5-C27-类固醇脱氢酶）催化生成C4（7a-羟基-4胆固醇-3-酮），进而生成胆汁酸。C4可以经肝脏释放到血液中。研究发现，C4与FGF19的表达量呈负相关关系，因此C4可以作为BA合成减少的生物标记物。本文研究中，研究人员通过检测血清中的C4含量发现，PSC晚期患者体内的BA合成过程受到抑制与疾病预后不良相关， C4可以作为PSC检测的潜在生物标记物。
另外，PSC患者在不同时期表现的特征略有不同。在疾病晚期，PSC患者的肝脏中会自发分泌FGF19（而不是由肠道分泌，或在FXR调控下分泌），此时肝脏中分泌的FGF19可以通过一些应激反应（比如以细胞保护、旁分泌的方式）来抑制机体内的BA合成，进而抑制机体内的胆汁酸毒性。因此，PSC患者在疾病晚期BA合成会受到抑制，表现为低C4水平和高FGF19水平。而本文研究发现PSC早期，由回肠分泌FGF19可以通过门静脉循环到达肝脏，促进BA合成。因此，回肠分泌的FGF19在疾病早期发挥的功能更为重要，肝脏分泌的FGF19在疾病晚期发挥的功能更为重要。
参考文献
[1] Song J, Li Y,et al.Clin Rev Allergy Immunol. 2020 Feb;58(1):134-149.
[2] Folseraas T, et al.Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun;48(2-3):154-64.
[3] Appleby RN, et al. PLoS One. 2019 Jan 25;14(1):e0211348.
[4] Schaap FG, et al. Hepatology. 2009Apr;49(4):1228-35.
Abstract
3、线粒体膜桥接机制介导线粒体内氧化的信号转导
中文摘要
线粒体是产生活性氧的主要场所，活性氧在多种生物过程中发挥着关键作用。但是，氧化还原信号如何从线粒体基质传递到细胞质的分子机制尚不明确。本文研究人员发现了一个由基质到胞质的线粒体氧化还原信号。线粒体内膜蛋白MIC60上的半胱氨酸发生氧化，生成二硫键，使MIC60与线粒体外膜蛋白Miro结合。这种跨膜复合物的氧化结构改变最终引起包括线粒体自噬延迟，细胞呼吸受损等细胞反应，造成氧化应激。通过遗传或化学手段阻断MIC60与Miro相互作用或抑制MIC60/Miro的表达，不仅可以延长健康果蝇的寿命和健康时间，并可以使得多种帕金森病和弗里德希共济失调（脊髓变性）模型受益。本研究为临床上抵抗氧化应激的常规治疗提供了分子基础。
拓展阅读
线粒体氧化应激
线粒体是维持细胞功能和细胞生存的重要细胞器，线粒体活性随着年龄的增长和疾病的发生而下降。线粒体在产生ATP，为机体提供能量的同时，会生成活性氧（ROS）。线粒体功能受损会导致ROS水平升高，ROS可以促进蛋白质上的半胱氨酸残基发生可逆共价修饰，使蛋白质内部或两个相邻蛋白质之间形成二硫键，使蛋白质复合物的氧化构象发生改变，引起细胞氧化应激。然而，半胱氨酸氧化是否与氧化还原信号从线粒体基质传递到细胞质相关仍是未知。
氧化还原信号从线粒体基质传递到细胞质的过程与线粒体膜蛋白息息相关。IMM（线粒体内膜）和OMM（线粒体外膜）紧密相对，由狭窄的IMS（膜间隙）隔开。位于IMM和OMM上的蛋白质复合体跨越两层膜，形成超复合体。有研究表明，超复合体MIC19/CHCHD3可以以氧化还原依赖的方式调节MICOS复合体（线粒体接触部位和嵴组织系统复合体）的稳定性。MICOS位于面向IMS的IMM上，对于维护嵴结构系统和接触位点至关重要。本研究表明MICOS中的MIC60与OMM上的蛋白Miro可以形成超复合体，传递氧化还原信号。Miro是主管线粒体运动的膜蛋白，正常情况下受损的线粒体会启动清除Miro过程，以促进线粒体的自噬。在衰老或疾病的状态下，MIC60蛋白发生氧化构象变化，而这种氧化构象的变化促进了MIC60 与Miro的物理结合，并可稳定该复合体。由于Miro蛋白清除障碍，受损的线粒体功能得不到改善，进而影响细胞呼吸，同时延迟了线粒体的自噬，不利于受损线粒体的清除和细胞健康。
[1] Pfanner, et al.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 20,267–284 (2019).
[2] Hessenberger, M. et al. Nat. Commun. 8,15258 (2017).
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[6] Glater, et al.J. Cell Biol. 173, 545–557 (2006).
A mitochondrialmembrane-bridging machinery mediates signal transduction of intramitochondrialoxidation
Mitochondria are the main site for generating reactive oxygen species, which are key players in diverse biological processes. However, the molecular pathways of redox signal transduction from the matrix to the cytosol are poorly defined. Here we report an inside-out redox signal of mitochondria. Cysteine oxidation of MIC60, an inner mitochondrial membrane protein, triggers the formation ofdisulfide bonds and the physical association of MIC60 with Miro, an outer mitochondrial membrane protein. The oxidative structural change of this membrane-crossing complex ultimately elicits cellular responses that delay mitophagy, impair cellular respiration and cause oxidative stress. Blocking the MIC60–Miro interaction or reducing either protein, genetically or pharmacologically, extends lifespan and health-span of healthy fruit flies, and benefits multiple models of Parkinson’s disease and Friedreich’sataxia.Our discovery provides a molecular basis for common treatment strategies against oxidative stress.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00443-2
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