上周，我在 Soft Matter 上线了一篇长综述，《使用蛋白质的纳米孔测序：分子动力学模拟与实验室及工业发展的同步与异步》。这篇论文可以作为我在上家单位的终始之作吧（end of the beginning），断断续续写了一年半，审稿修稿经历了4个月。

论文本身不值一提。初衷是：纳米孔测序从90年代初的草稿纸上的思想实验（gedanken experiment），在00年代完成学术界的概念验证，在2014年由牛津纳米孔公司（ONT）率先完成了商业化并发布了第一代纳米孔测序仪，至今国际（ONT）和国内（华大序风、齐碳科技等）纳米孔测序已经形成不小的、逐步成熟的市场；然而，与学界和业界的实验技术发展相比，利用分子动力学模拟探究纳米孔测序机理和优化筛选的计算发展，大大落后了，落后了至少10年。

学界和工业界用于 DNA 测序的蛋白质纳米孔经过了至少4代更新：α-hemolysin（1996 - 2012，概念验证），MspA（1999 - 2017，概念验证），CsgG（商业化，2014 - 2018），CsgG + CsgF（商业化迭代，2019 至今）。

受限于种种软硬件条件，最早的蛋白质纳米孔的分子动力学模拟工作出现于2005年，模拟对象是 α-hemolysin，作者是舒克劳（Klaus Schulten）和他当时的博士生 Aleksei Aksimentiev。

舒克劳是已故的计算生物物理学仙人，不必多言。Aleksei Aksimentiev 日后成了全世界最权威的纳米孔（蛋白质、固态）的和核酸的分子动力学模拟专家。

然而，令人惊讶的是，直到2024年（不是2014，而是2024）居然还有课题组在用粗粒化的分子动力学模拟单链DNA穿过α-hemolysin的过程——早在2005年就被做过了，因而结论一致——得到了和过往研究一致的结论，应该是个 positive result 吧！

这种研究，属于资源严重错配，有何用？

这是最突出的一例。类似的还有，在2010年代，至晚到2014年，学界和工业界（ONT）就已经发现，与其将作为跨膜孔蛋白的蛋白质纳米孔嵌在磷脂双分子膜中，不如使用人工合成的一类嵌段共聚物（block copolymer）形成的膜，测序单元稳定得多得多。这种嵌段共聚物的侧链和端部可以替换为不同的官能团，长度（即单元数）也可以调节，可想而知，对于工业界而言，筛排官能团和长度是获得最佳测序系统，和规避已有专利的重要工作。很自然地，我们可以问：能用计算加速吗？分子动力学模拟可以开始它的表演吗？——那么，蛋白质纳米孔 + 嵌段共聚物膜的分子动力学模拟工作什么时候才出现呢？2025年。

凡是以上种种，观察到这种“异步”（dischronization），是我写作的动因。总之，我梳理了蛋白质纳米孔实验发展历史和分子动力学模拟发展历史，然后比较，敦促学界能考虑工业界的需求，模拟新孔，模拟复杂膜，不要老做 toy model。

论文的审稿颇有戏剧性，与众分享。

因为文稿很长，而我所归属的团队在过往并无足够的发表履历，投稿高分杂志无望（当然我写的综述本身也只是 so-so），所寄望者无非成功开发测序仪的经验，故而在初步尝试17.1分的 ACS Nano 被拒后，我直接投向了只有 2.8 分的 Soft Matter。

我的导师 Karl Freed 在生前曾教我：“不要投顶刊，太贵了，而且吹毛求疵的审稿时间太长。迅速投出，尽快发表。同样的内容无论发表在哪里都不改变它的科学内容和科学意义。科研本身才有意义。”（见《悼念我的导师Karl Freed》https://blog.sciencenet.cn/blog-3458695-1518694.html ）

Soft Matter 在我看来足够，只预印也没问题。我认为，在大语言模型时代，综述的意义在于：（1）通过超越超长文本学习的论据组织，提出大语言模型无法输出的深刻论点，（2）提供由专家人工事实核查过的结构化语料。我的综述显然属于（2）更多一些，所以无论发表在哪里都一样。

2月初投稿，3月中获得第一轮意见，三位审稿人：一强拒，二大修接收，三接收。强拒的审稿人1给出了极多的、详细的意见，其实有帮助。

4月初再次投稿，5月中获得第二轮意见，两位审稿人：一超强拒，二接收。编辑要求大修。这次，第一轮强拒的审稿人1 给出了超强拒的意见，如下截图：

看到这些意见，我很困惑——“it feels like”、“very poorly drawn” …… 这些还是科学语言吗？第一轮审稿人1虽然意见负面，但是所有意见均拳拳到肉，具体而微。我极尊重这种抱有极大负面意见却能忍住情绪仔仔细细阅读的不敷衍的审稿人。然而，第二轮怎么全是空洞的话？

在首轮审稿就获得审稿人3推荐接收，二轮又获得审稿人2推荐接收的情况下，编辑居然还顺着审稿人1要求我大修，太不合理了！

我全部反驳，一字不修。

We are doing science, not sales. 你如能指出我的图有科学错误或者标注不清晰，我虚心接受。“画得丑”？抱歉，我们不迎合审稿人个人且未定义的审美偏好。我们所接受的科学训练要求我们将科学正确性和准确性置于不必要的美学之上。

审稿人1还建议作者们，特别是作为第一作者兼通讯的我，多仔细读一些别人的综述。

“Yes, we can.” ——特意加了引号，毕竟不能发奥巴马语音嘛。严肃地说：我们阅读了大量关于纳米孔测序和传感的综述。在引言部分，我们明确列出了17篇近期综述（大多数发表于过去五年内），涵盖五个不同的主题。我们分析后发现，没有一篇涉及分子动力学模拟与实验/产业发展之间的“异步”问题。这一空白正是我们撰写本综述的主要动机。我们恭敬地建议审稿人在暗示我们未曾阅读相关文献之前，先更仔细地阅读这些文献。

戏剧性在于，面对编辑大修的意见，我一字不改发还后，第二天编辑来信：很高兴接收你们的文章。

选择 RSC 系列杂志，不OA还没有版面费，一分钱不花，没有繁琐的 proof-reading 过程，确认后直接上线，真不错。

本文完。

2026.6.19凌晨于浦东机场严重的航班延误中

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