使用微针（MN）贴片通过皮肤给药已成为皮下注射重要发展方向，有着操作简单、无痛，以及感染的风险等优点。结合快速发展的皮肤附着柔性电子技术，固体微针贴片已可实现多种治疗和诊断功能，但也存在着不能输送液体药物、需要使用稳定剂和佐剂进行额外的处理以将液体药物转化为固体产物等局限性。可用于输送液体的空心微针则通常需要搭配复杂昂贵的微型机电系统和输送泵。这些都限制了微针贴片的更广泛应用，发展简单通可输送液体的微型贴片平台也成为越来越迫切的需求。

近期发表在science translational medicine杂志上题为“Snake fang–inspired stamping patch fortransdermal delivery of liquid formulations”的文章，来自韩国崇实大学的Won-Gyu Bae团队报道了一种模仿蛇牙结构的微针平台，平台设计的多个开口沟槽可以快速驱动液体药物输送，简化了传统的液体药物重组或泵送工作。

研究人员受后尖牙蛇的毒液输送机制启发，模仿了后尖牙蛇牙表面的开放沟槽结构，设计了表面有开放沟槽的微针平台。在微针穿透皮肤时，这些沟槽可以形成通道，使液体在表面张力和毛细管力的驱动下实现自发流动，无需施加压力即可有效输入皮肤。与蛇牙的单个沟槽不同，研究者在微针上设计了多个沟槽以提高输送速度，并使用聚乙二醇二丙烯酸酯（PEG-DA）背向曝光光刻技术制造了多槽微针（MG-MN）。

图1蛇牙造型冲压贴片设计

（A）后尖牙蛇的毒液输送系统的插图。杜尔诺瓦腺体中的毒液沿着有槽的尖牙流动，在毛细血管的作用下迅速流入猎物的组织。（B） 蛇牙激发的MN阵列照片。插图显示了MG-MN的扫描电子显微镜图像，它有两个不同的部分：一个无槽的尖端和一个有槽的机翼。无槽翼尖刺入蒙皮后，有槽翼与切口蒙皮壁形成导管。（C） 人类指尖上的集成锰片的照片。该贴片由MN阵列和PDMS腔组成。插图显示一个锰形成在一个薄的PEG-DA膜上，该膜具有微孔（直径20μm），液体制剂可以通过微孔从药室（药物出口）滴出。（D） 补丁的概念图。液体药物在使用前通过储液罐的入口装入药室。当用拇指轻轻按压皮肤时，储液罐中的液体药物沿着沟槽（黄色箭头）滚下，通过毛细血管作用进入皮肤。（E） 注射MN阵列的小鼠背部皮肤横截面的OCT图像。图像显示，在插入和移除装有FITC-BSA的MN贴片后，阵列通过SC（F）亮场、荧光和小鼠皮肤组织切片的合并显微照片（从左起）均匀地穿透皮肤。比例尺，300μm（B）；100μm（B，插图）；5 mm（C）；100μm（C，插图）；300μm（E）；和300μm（F）。

微针贴片主要包括PDMS室和微针阵列。PDMS室是类似毒蛇腺体的药物贮存器，可容纳2μL液体药物制剂，且可改变几何结构来调节容量。研究者用该微针贴片插入小鼠背部皮肤的实验证明了微针良好的穿透力，可在皮肤中形成微型导管。

图2液体药物经皮给药MG-MNs的合理设计

（A和B）扫描电子显微镜图像的顶部（A）和侧面（B）视图（i）三槽，（ii）四槽，（iii）五槽和（iv）六槽MNs。（C） MG-MNs共聚焦显微图像的三维重建。顶行显示顶视图；底行显示侧视图。（D） OCM显微照片的俯视图显示了不同数量凹槽的MNs在小鼠皮肤上形成的不同类型的孔。（E至H）共焦显微照片的俯视图（E）、侧视图（F和G）和横截面图（H），显示带有不同数量的FITC-BSA凹槽的MNs（红色）穿过SC（蓝色）进入小鼠背部皮肤。SC在（G）中被移除，以便更好地观察FITC-BSA进入皮肤的过程。比例尺，100μm（A至H）。

在沟槽数量的设计上，研究人员选用了五沟槽微针，既保证了微针的穿透力和机械强度，也保证了不会由于沟槽数量太多导致较短的槽在插入时引起疼痛。

研究人员同时进行的流体力学模拟也同样证明，微针穿透皮肤时沟槽和组织的切口之间可形成一个上宽下窄的通道用于输送液体药物，同时沟槽的上部与空气也可以形成开放通道，对低压药物输送起到了关键的作用。对于不同性质（如表面张力、粘度等）的液体也可以进行输送。

图4 MG-MNs液体给药的流体力学模拟

（A）具有上宽下窄通道的MG-MNs的示意图，通过该通道输送液滴。（B） MG-MNs单槽皮肤给药过程模拟模型示意图。（C） 水滴开始缓慢移动然后迅速通过MN壁和皮肤组织包围的通道的延时模拟结果。（D） 计算了不同流体性质的液滴在给药过程中的运动速度。

研究人员最后进行了实际的给药实验和免疫反应实验，微针贴片除了快速释放液体药物外，与传统的肌肉注射疫苗相比，还可以在较低的抗原浓度时产生更强的免疫应答，即可节省相应的疫苗剂量，同时进行简单快速的疫苗接种。

图5使用MG-MN贴片将FITC-BSA和利多卡因在小鼠体内经皮给药

（A）在小鼠背部皮肤上贴装FITC-BSA的MG-MN贴片，在不同的MN插入时间后拍摄的活体荧光图像。（B） 不同插入时间刺穿小鼠皮肤组织切片的合并（亮场+荧光，顶排）和荧光（底排）显微照片。图像是在去除MN后拍摄的。FITC-BSA显示为绿色。（C和D）体内试验中FITC-BSA荧光强度（C）和试验中FITC-BSA扩散面积（D）的定量分析。（E和F）移除FITC-BSA加载贴片之前和之后的活体荧光图像。实验中MN的插入时间为15s。（G） FITC-BSA体内试验荧光强度的定量分析（F）。（H） 使用高效液相色谱法定量不同插入时间的利多卡因进入皮肤的量。比例尺，100μm（B）。数据表示平均值±标准差（n=5）。

图6使用MG-MN贴片的疫苗接种

（A） 免疫后14天和28天，用ELISA分析豚鼠抗OVA特异性IgG滴度。将装有2μl OVA的MN贴片分别贴于豚鼠背部皮肤（n=10）上5和15s，经肌肉注射（IM）给予相同剂量的OVA进行比较。对照组注射2μl的PBS。（B） 小鼠经MN或肌肉注射pH1N1后的HI滴度（n=10）。（C和D）接种疫苗4周后，小鼠致命暴露于pH1N1后的存活率和体重变化。平均值和扫描电镜（n=10；*P<0.05，**P<0.01和**P<0.001）显示在所有面板中（韦尔奇方差分析）。

此外，这一微针注射的无痛性、去除后在皮肤中无残留性也大大增加了实际使用时使用者的友好性。使用者还可以观察腔室中残留液体的量来方便地感知药物输送情况，若后续加入压力指示传感器则可以提供更直观的反馈机制。为各种液体药物和疫苗的简单、快速、智能输送提供了有价值的平台。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/11/503/eaaw3329