博士研究生接受怎样的科研训练才是完整且严格的？

（世界著名大学探秘--约翰斯·霍普金斯大学2）

            叶明

 美国的研究生教育（主要是博士研究生）正式产生，以1876年约霍普金斯大学的创立为标志，是美国博士生教育发展的一个里程碑。博士研究生将是未来科学研究的主要推进者和科学知识向公众的主要传播者, 其教育训练至关重要。

饶毅在最近的博文《我国教育的当务之急：提高研究生教育质量 鼓励和鞭策导师为关键》中说，生命科学的一流研究生教育的包括：核心课程，专业课程，必修专业外课程，文献讨论(journal club)，资格考试，学术交流、论文课题委员会、组会、论文写作、内部学术交流、学术报告、学术会议等12项（饶议科学2024-03-20）。归纳起来，可以说博士研究生的科研训练主要包括“课程学习”与“论文研究”两个阶段，才是的完整且严格的。本文以约翰斯·霍普金斯大学医学院的遗传医学研究所的人类遗传学博士项目为典型案例，分析讨论“课程学习”（修课、轮转、文献讨论、暑期实习、综合考试等）的方方面面。

“课程学习”的目的与功能

“课程学习”是美国博士研究生教育的一个十分显著的特点，主要是相对于欧洲的博士研究生培养而言。通过课程学习，博士研究生可以掌握较宽广、系统、深入的理论基础知识。同时．由于知识的更新速度加快，博士研究生只有参加新的课程学习，才能把握学科前沿动态，了解相关学科的新进展，进行创造性的科学研究。

作者在约翰斯·霍普金斯医学院（2013年）

博土研究生课程的立足点是发展学生的理解能力和批判地评估本专业领域的学术成果的能力，发展学生运用适当的原理和方法来认识、评价、解释和理解本专业领域最前沿知识、有争议问题的能力。

美国大学各研究生院根据各系和各学科情况规定博士研究生应修习的课程数量．通常为12－15门。课程一般包括两部分：一部分是主攻方面的专业课程和一部分是相关领域的选修课程。在入学后制订博士研究生培养计划时，学生根据以前的学习情况和博士前培训项目的建议确定具体该修习哪些课程。如果是硕士毕业，可以根据硕士阶段免去相关课程的学习。

美国每所大学都有自己的一套课程体系。一般都按自己的方式加以编号，便于学生选择适当的课程。用英文名称表示，课程编号的二个字母表示课程所属专业。字母后三位数字中，中间的数字表示课程的难易程度。0、1表示基础课程；2到5通常表示需要—定基础的中级课程；6到9是关于专题的高级讨论班课程，通常要求学生有相当多的知识难备。

博士研究生主要的授课形式是由多位教师讲授课程，少数是教师组织学生参与的研讨课（seminar），专题研究（独立研究）课程通常是一个学生和一个教师进行交流与讨论。一般在培养机构的教学网站中会对每门课的任课教师和授课基本内容及一些基本的要求作—些简单介绍，便于学生选挥合适的课程。

美国博士研究生教育很非常重视学生跨学科的学习．博士研究生培养计划中一般都明确要求学生要选修相关领域的课程或者规定辅修学科，从而拓宽学生的知识面，以利于达到具有坚实宽广的基础理论与系统深入的专门知识的培养目标。因此，博士研究生在满足自身需要的课程选择上拥有很大的灵活性。

我曾在《饶毅如何用九年时间拿到博士学位？》（叶明科学网博客,2023-11-26  ）一文中，较为详细地介绍过饶毅在在旧金山加州大学（University of California, San Francisco）（1985-1991年）攻读神经生物学博士学位（Neurobiology  program）的课程学习情况，在入学后两年内完成，全面学习神经科学基本知识和高级生物学科学讲座，有选择的学习最新神经生物学研究趋势与热点。饶毅认为，这些课程，没一门是多余，而是都有意义，对自己的成长有意义。

“课程学习”的案例：人类遗传学项目

我在《学会研究：享受科学生活》（东南大学出版社，2019年，49-51），详细介绍过约翰斯·霍普金斯大学医学院（he Johns Hopkins University School of Medicine）的遗传医学研究所（The McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine）的人类遗传学（Human Genetics）专业遗传医学（Genetic medicine）方向的专业博士项目的培养方案：

第一年主要是课程学习与实验室轮转（Laboratory  Rotation）

必修课程主要有：遗传学：概念史，分子生物学和基因组学，遗传学基础，生物信息学，途径（Pathways）、细胞的结构与功能，人类遗传学专题。

教学质量与深度的不仅在于开什么课程，重要的在于用什么方式讲授以及是什么人来讲授？其中2009年10月刚得诺贝尔奖的格雷德在《细胞分子生物学课程》（2010年3季度）中，也只讲端粒与端粒酶两次课，不是进展介绍，也不是前沿说明，而是她在二十多年研究实验论证的思想发展与方法改进，才是真正的研究性学习！

叶明：《学会研究：享受科学生活》（1019年）

每年9月，举行一系列非正式的导师与学生的午餐会，为学生与老师提供相互了解的机会。在修课的同时，至少要在2个实验室做轮转，通常是3－4个实验室轮转，每次轮转要花3个月时间，总共一学年时间。实验室的轮转其实是研究课题选择的“预演”，多转转才能知道自己到底想学什么，想做什么，什么已没有必要做，什么别人已经开始做了，等等。实验室轮转旨在为学生提供更广阔的学习空间、开阔知识领域、加深师生间的了解，为更好地进行师生间双向选择打下基础。实验室轮转是对博士研究生进行科研能力训练的途径，也是博士研究生全面了解学科、进行师生互选的过程。轮转结束时，博士研究生根据自己的兴趣和通过轮转获得的感受选择自己感兴趣的课题和自己信任的导师。选对了以后几年的学业就会顺利很多，否则，就会有很大的反复。“做对的事情（有效能）比把事情做对(有效率)更重要。”

       约翰斯·霍普金斯医学院

还要参与每周1－2次的文献讨论(journal club)。老师学生配对，学生挑选文献，并与老师讨论同意后；同学研读文献，同时结合相关文献。同学准备后，先给老师讲；老师辅导后，最后给全系师生讲；从而获得较为宽阔的研究经验，同时也凝练学生自己的研究兴趣。

在每个年度结束时，第一年级和第二年级的学生汇报实验室轮转的研究工作，使学生有机会交流他们的工作经验，发展口头陈述技巧。

此外，每周四还要参加固定的学术研讨会，通常请一些著名科学家做最新研究成果的学术报告，还有就是各实验室研究小组汇报自己的研究进展，一周1-2次。

第一年结束之后，还有一个为期2周到“杰克逊实验室”（The Jackson Laboratory）的暑期实习活动。创建于1929年的杰克逊实验室，是一所旨在通过小鼠遗传学研究为其它机构提供研究资源来提高人类生命质量的独立研究机构，位于缅因州的一个名叫“巴尔港”（Bar Harbor）的海滨城，是世界上最大的哺乳动物遗传学研究机构，同时也是公认的世界最大的实验动物供应商，向全世界的实验室输送250万只小鼠。1960 年, 马克库斯克（Victor Almon McKusick，1921.10.21---2008.7.22 ）与多名遗传学家在杰克逊实验室共同创立了拥有极高声誉的医学遗传学和实验哺乳动物遗传学短期培训（夏令营）, 一直持续至今, 从未间断。原本是针对当时大部分临床医生的遗传学知识非常欠缺的状况进行遗传学的相关培训。目前已被作为医学遗传学或人类遗传学专业博士项目的关键性计划, 该短期课程帮助培训了几千名博士研究生、内科医生、护士、遗传学顾问和其他健康教育方面的工作者。

    人类遗传学专业博士研究生与负责人在“杰克逊实验室”（2011年）

第一年的财政支持是来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的全额奖学金，包括免学费、提供保险(医疗、牙医、社会保险)和生活津贴等，其中学费4.2万、保险费0.3万、生活津贴是2.7万美元（2009-2010学年）。

在第一年修课与轮转结束之后，通过双向选择，确定博士论文指导教师。开始在导师指导下，在分子遗传学、生化遗传学、免疫遗传学，群体遗传学，细胞遗传学，生物信息学等相关领域中从事某个问题的博士论文选题研究。特别有意义的是，人类遗传学专业的博士研究生可以在整个医学院乃至全校范围范围内选择论文指导教师，任何专业的导师都可以，不限于在人类遗传学专业领域。2010年加入人类遗传学博士项目的戴维，他选的博士论文指导教师就是神经科学系的教授，在某种意义上有点“转系”“转专业”的味道，或者准确的说是共享两个学术单位与两个专业：学籍管理与培养计划，在遗传医学研究所的人类遗传学项目内，学位论文与课题研究在神经科学系的神经科学项目内。

第二年继续进行课程必修：病理学，疾病的分子机理，生物统计学Ⅰ，生物统计学Ⅱ，综合考试。

进入选定导师领导的实验室后，在博士论文指导教师的指导下，还要旁听若干门相关课程，同时进行博士论文选题。此时，可以参加选定导师的实验室的组会。不仅报告进展，而且有积极的互动，特别是老师不仅听结果，而且辅导学生思考研究，培养研究能力，提高学术批评能力。

还要参加博士前项目的文献讨论会（journal club），一个本着开拓学生思维，追踪科学前沿进展，培养学生勇于发言和善于讨论的活动。一切由同学生自己管理，讲述自己文章，结合工作学习如何去做文章。

在第二年末通过综合考试(comprehensive exam)。这是博士资格考试（Qualify Exam又名Preliminary Exam）一个重要内容，再加上博士论文的开题报告。除了提出自己研究的课题，还要有个另外的选题汇报，提出一个不研究的，与实验室无关或方向不同的研究课题，锻炼和检测学生的科学思维能力。综合考试与开题报告两项任务顺利完成之后，博士研究生将正式成为博士候选人（Ph.D. candidate）。如果开题报告没有通过，可以拖延到三年级再举行。

第二年以后的财政支持，由导师承担。该专业对所有博士研究生提供财政支持，稳定地保证博士研究生在无经济压力地条件下完成学业与科研，或体面地从事科学研究，直至获得博士学位。

第三年及以后主要是开始独立研究，即博士论文研究（此处从略）。

在第三年，正式开始博士论文研究的同时，还必需要做一门研究生课程的助教，以积累相关的教学经验。博士论文研究待以后再详细讨论。

博士论文至少由2位教授认定达到正式出版的水平，方可正式提交。之后，博士候选人参加论文答辩，答辩委员会由校内外专家组成，按照规定的程序审查论文与组织答辩。答辩通过后，取得博士学位(http://humangenetics.jhmi.edu/）。

由此可见，美国研究型大学的博士训练，远比英国、加拿大、法国、中国等更强调课程学习，不仅必需有一定数量的课程（必修与选修），而且每门课程都是由多人讲授，每位教授只讲自己最擅长领域的核心知识与最新进展，而且都是以经典文献与最新文献作为授课的主要线索。这是一种真正的研究性学习。通过学术研讨会与报告会的平台，扩大学生的学术视野与研究兴趣，广泛涉猎本专业及其相关领域，这种涉猎同时是较为深入的与新颖的。在这一过程中，训练口头表达能力与论文写作能力。通过实验室轮转，在某一定向的具体研究领域做文献阅读与实验操作的实际训练。在实验室轮转与导师选择等事项上，强调师生的双向选择，特别是学生的自主选择权利。学生通过课程学习、实验室轮转、学术报告会等多条直接与老师沟通的途径，接触科研前沿与趋势，了解导师水平与性格。听课、轮转、研讨、汇报、写作、实习等多个环节，构成一个相互支撑、有机协调的整体构架，为实施博士论文的选题、实验、写作、答辩等奠定优渥的基础。

从约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学研究所的人类遗传学专业博士研究生戴维（2010-2017年）的成绩单，我们可以对实际课程学习的整体状况。

约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学研究所的人类遗传学专业博士研究生戴维（2010-2017年）的成绩单

这张成绩单，首先，明确标注了人类遗传学-遗传医学博士项目博士研究生的姓名与学号（ID：04662），入学时间：8\19\2010；学位类别：哲学博士；学位申请日期：8\24\2017；学位授予日期：25\12\2017。然后是各年度的修课名称与实践安排，以及各科成绩的分数；最后是各学期的注册时间---反映实际学习与研究状态，博士论文题目，科学学术道德规范的学习。

一门研讨课程的解析

更近一步，从一门具体课程的教学安排，大致可以帮助我们了解课程是如何开展。

《基因概念的演化》，主要通过阅读经典文献与当代新的阐释，把握基因概念的形成与发展。研读那些由大科学家写的论著，不仅可以激发对科学的兴趣，更重要得是可以知道如何分辨科学的问题，以及如何解决问题。该课程也可以称之为遗传学学科思想史的入门课程。

在培养计划设计者看来，学生如何准备进入科学生涯，首先不是阅读生物学方面的专业书籍，而是要引导博士研究生看一些本学科历史方面的书籍，了解本学科在历史进程中如何取得的一系列重大成就。在熟读与精读经典文献之后，博士研究生方可了解本学科的大问题是如何得以解决。

《基因概念的演化》的主持人是4位老师（三位教授、一位助理教授），主持11次的研讨；九位博士研究生（该专业当年收录的全部学生），在课堂上进行有准备的26单元论文解读。

主持人：

David Valle，医学博士，约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所所长，儿科、眼科、分子生物学和遗传学Henry J. Knott讲座教授；约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所人类遗传学博士前培训项目主任；罗纳德疾病研究中心主任。Valle是杜克大学的学士（1965年）、医学博士（1969年），1975年到约翰斯·霍普金斯大学医学院任教。在1976– 2006年期间，David Valle教授担任HHMI研究员三十年。

Haig Kazazian，医学博士，约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所人类遗传学教授。Kazazian是基因医学先驱，在约翰斯·霍普金斯大学医学院领导了几项遗传学研究，并在人类遗传学方面做出了重要发现，包括确定血红蛋白紊乱、血友病的分子基础，以及被称为转座子的可移动DNA元素在人类疾病中的作用，或称“跳跃基因”。1962年Kazazian在约翰斯·霍普金斯大学医学院获得医学博士学位后，他在明尼苏达大学和约翰斯·霍普金斯大学医院完成了儿科住院医师培训，然后在约翰斯·霍普金斯大学医学院和国立卫生研究院接受了人类遗传学培训。1969年，Kazazian加入了约翰斯·霍普金斯大学医学院。在他的职业生涯中，他建立了第一个DNA诊断实验室，并指导约翰斯·霍普金斯大学医学院的儿科遗传学部门和医学遗传学中心。1994年，Kazazian离开约翰斯·霍普金斯大学医学院，担任宾夕法尼亚大学医学院遗传学系主任。他一直担任系主任直到2006年，并于2010年退休。然后，Kazazian回到约翰斯·霍普金斯大学医学院，继续在约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所进行研究。他一直在约翰斯·霍普金斯大学医学院担任遗传医学、儿科学、分子生物学和遗传学教授，直到充血性心力衰竭去世（2020年1月19日）。

Kirby D. Smith，博士，约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所儿科教授

Ronald Cohn  博士，约翰斯·霍普金斯大学医学院 mckusick - nathan遗传医学研究所儿科和神经内科助理教授

主持人教师（4人，分工）：

1．Valle & Cohn

2. Smith & Kazazian

3. Valle & Kazazian

4. Smith & Kazazian

5. Valle & Cohn

6. Valle & Kazazian

7. Cohn & Smith

8. Kazazian & Smith

9. Cohn & Smith

10. Smith & Kazazian

11. Valle & Cohn

修课学生（9人，分工）：

1.1 Ashar/Cordova       1.2Ye/Lee

2.1 Benjamin/Doucet    2.2 Smith/Eckart

3.1 Ellis/Cordova      3.2 Lee/Benjamin

4.1 Doucet/Ashar       4.2 Eckart/Ye

5.1 Ellis/Smith        5.2 Ashar/Lee

6.1 Ye/Cordova         6.2 Benjamin/Eckart

7.1 Smith/Doucet       7.2 Cordova/Lee 7.3 Ellis/Ashar

8.1 Benjamin/Smith     8.2 Eckart/Ellis   8.3 Doucet/Ye

9.1 Ashar/Benjamin     9.2 Cordova/Lee

10.1 Eckart/Smith      10.2 Ye/Ashar   10.3 Ellis/Doucet

11.1 Cordova/Benjamin  11.2 Lee/Doucet  11.3 Smith/Ellis

《基因概念的演化》教学计划

1.概述和导言  (2010年9月1日，Valle & Cohn)

目标和我们的期望

如何阅读论文

1.1在《物种起源》(1859)出版的时候，达尔文认识到遗传的重要性——“任何没有遗传的变异对我们来说都不重要”，“遗传的规律是完全未知的……”

他赞成泛生说，并在9年后的《变异论》一书中描述了这一观点。

达尔文C:泛生论的初步假设，《驯化下的动植物变异》第9章，1868年。(Ashar/Cordova)

 1.2孟德尔于1822年出生在摩拉维亚(现捷克共和国)的一个农民家庭。他努力学习以获得教育，但在自然科学教师资格证书的第一次考试中(1850年)不及格。最终，他进入维也纳大学学习，学习数学、实验物理和植物学。

他注意到杂交种家的工作，他们培育出不同大小和花色的豌豆植株。他还在蜜蜂和老鼠身上做实验，并在天文学上进行观察。

孟德尔G:植物杂交实验。历史学报，1865,4:3 (Ye/Lee)

背景阅读文献:

Kosslyn SM:明确和重点，牛津大学出版社，2007年(副本在学生休息室)-演讲指南

卡罗尔SB:《适者生存》，2006年，一本关于进化的引人入胜且信息丰富的书，值得一读。

2.染色体遗传基础。(2010年9月3，Smith & Kazazian)

2.1萨顿WS:遗传中的染色体。《生物学报》4:233 (Benjamin/Doucet)

2.2  Morgan TH:果蝇的性别有限遗传。科学32:120,1910（Smith/Eckart)

背景阅读文献:

威尔逊EB:遗传和生殖细胞成熟的原理。科学16:1991,1902

萨顿WS:关于大臂草染色体群的形态学研究。生物学报4:1,2002

Walter S. Sutton和孟德尔主义的物理基础。医学简史 34:487,1060

3.孟德尔主义的重新发现 (9月8日，Valle & Kazazian)

1900年，三位植物学家(Hugo de Vries, 1848-1935)、卡尔·科伦斯(Carl Correns, 1864-1933)和埃里希·冯·切尔马克(Erich von Tschermak, 1871-1962)似乎独立地“重新发现”了孟德尔定律。其中最主要的是德弗里斯，他在1900年发表了关于这个主题的第三篇论文论文。他第一次提到孟德尔:“这个定律并不新鲜。这是三十多年前针对一种特殊情况(豌豆)提出的。孟德尔(Gregor Mendel)在《神经网络学会会刊》(Proceedings of the brain Society)的回忆录《Versuche  ber Pflanzenhy briden》中阐述了这一理论。孟德尔在那里不仅展示了单杂交种的结果也展示了双杂交种的结果。这本回忆录，在当时是非常美丽的，被误解了，然后被遗忘了。”

德弗里斯，H:关于杂交体的分离定律。计算机学报，130:845,1900

3.1  Garrod:尿酸尿的发生率，化学个体化的研究。《柳叶刀》ii: 1616,1902 (Ellis/Cordova)

3.2Froggatt P和Nevin NC:“祖先遗传法则”和孟德尔祖先在英国的争论，1889 - 1906。中华医学杂志8:1,2001（Lee/Benjamin）

背景阅读文献:

贝特森:《遗传学的方法和范围》，1908年，剑桥大学演讲

4.  The statistical gene: The origins of Population Genetics (Smith & Kazazian) 

The pioneers of population genetics were Ronald Fisher (1890 – 1962), Sewall Wright (1889 – 1988)and JBS Haldane (1892 – 1964). Fisher, who settled the Ancestrian/Mendelian debate, wrote a groundbreaking book The Genetical Theory of Natural Selection, 1930, which has a well-deserved reputation for its influence on the field and for its opacity to readers. We will read representative papers from the other two giants, Wright and Haldane. Here also you will see the increasing

influence of the “modern synthesis”, an effort to reconcile Mendelian genetics with evolutionary theory. This repaired the one weak spot in Darwin’s overall ideas about evolution. In addition to the population geneticists, leaders in the modern synthesis included Theodosius Dobzhansky (1900– 1975) and Ernst Mayr (1904 – 2005). Dobzhansky is famous for his enunciation of the coreprinciple “Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”.

4. 统计基因:群体遗传学的起源(9月1日，Smith & Kazazian)

人口遗传学的先驱：罗纳德·费舍尔(1890 - 1962)，休厄尔·赖特(1889 - 1988)和JBS霍尔丹(1892 - 1964)。费舍尔解决了祖先论和孟德尔论的争论，他在1930年写了一本开创性的书《自然选择的遗传理论》，这本书因其在该领域的影响力和对读者的不透明而获得了当之无愧的声誉。我们将阅读另外两位巨人莱特和霍尔丹的代表论文。这里你也会看到增长“现代综合”的影响，这是一种调和孟德尔遗传学与进化论的努力。这弥补了达尔文关于进化的整体观点中的一个弱点。除了种群遗传学家之外，现代综合遗传学的领军人物还包括狄奥多西·多布赞斯基(1900 - 1975)和恩斯特·迈尔(1904 - 2005)。多布赞斯基以他对核心原则的阐述而闻名:“生物学中没有任何东西是有意义的，除非从进化的角度出发”。

4.1  Hardy GH:混合种群中的孟德尔比例 .科学28:49,1908

赖特S:孟德尔种群的进化。遗传学16:97,1931  (将讨论第97 - 110页和142 - 155页) (Doucet/Ashar)。

4.2 Haldane JBS:适应度变异的影响.  Amer博物学家(Eckart/Ye)

背景阅读文献:

Haldane JBS:《豆袋遗传学的辩护》，载于1964年春季《生物学和医学展望》或者Garbe等编的《生物学和遗传学展望》 ，芝加哥大学出版社，1985年

Haldane JBS:自然选择的代价。生物医学工程学报，55: 511, 1957

Crow JF:百年纪念:JBS霍尔丹（1892 – 1964）.遗传学报，130: 1, 1992. 

Crow JF:上世纪中期的群体遗传学争议.宗教年鉴42:1,2008

5. .操作基因:果蝇和果蝇室. (9月15日，主持人：Valle & Cohn)

本主题从第二部分开始:遗传的染色体基础(请复习那些论文)

5.1 Castle WE:染色体中基因的排列是线性的吗? PNAS 5: 25, 1919 (Ellis/Smith)

5.2 Sturtevant AH:果蝇中6个性别相关因子的线性排列显示了它们的遗传模式.中国科学:自然科学版，2013

图特万特，梁志强，王志强。基因的空间关系.PNAS 5: 168, 1919  (Ashar/Lee)

背景阅读文献:

Kohler RE:蝇王:果蝇遗传学和实验生活，1994年

6.功能性基因.  (9月17日，主持人：Valle & Kazazian)

6.1 Wright S:哺乳动物的颜色 遗传杂志8:224,1917 (Ye/Cordova)

6.2 Beadle & Tatum:神经孢子虫生物化学反应的遗传控制。PNAS  27: 499, 1941。(Benjamin/Eckart)

背景阅读文献:

Beadle GW:神经孢子菌的基因和化学反应。科学.129:1715,1959;比德尔关于这项工作的诺贝尔奖演讲

7.结构基因 (9月20日，Cohn & Smith)

本次课有三场研讨，因此请相应地安排时间

7.1 Avery OT, McLeod CM & McCarty M:研究物质诱导转化的化学性质。[J] .中华医学杂志(英文版)，2009(Smith/Doucet)

7.2 Watson JD & Crick FHC:核酸的分子结构。《自然》171:737， 1953(Cordova/Lee)

7.3 Crick FHC, Barnett L, Brenner S, Watts-Tobin RJ:蛋白质遗传密码的一般性质。自然科学(2):1227,1961(Ellis/Ashar)

背景阅读文献:

Delbruck:一个物理学家在看生物学，1949年。转载于《噬菌体与分子生物学的起源》.1992年

8.《分子基因与疾病》(9月22日，主持人：Kazazian & Smith)

8.1 Pauling L, Itano HA, Singer SJ和Wells IC:镰状细胞性贫血，一种分子疾病。科学110:543,1949  (Benjamin/Smith)

8.2 Ingram VM:人血红蛋白基因突变。Nature 180: 326, 1957 (Eckart/Ellis)

8.3 Itano HA和Robinson EA: 血红蛋白α和β链的遗传控制。Pnas 46: 1492, 1960 (Doucet/Ye)

背景阅读文献：

Penrose LS:加罗德的先天错误概念及其发展。生化学会专题讨论会#4，剑桥大学出版社，1950年

 9.可变基因Ⅰ   (9月24日，主持人：Cohn & Smith)

9.1 Harris H:人类的酶多态性。Proc Roy Soc London .164:298， 1966(Ashar/Benjamin)

Hubby和Lewontin RC:自然群体中基因.杂合性的分子研究方法 .伪眼果蝇不同位点等位基因数量。基因工程学报(自然科学版) (Cordova/Lee)

背景阅读文献：

列万廷:遗传多样性的问题。哈维讲座70:1,1974

哈里斯·H:人类群体中的酶变异。约翰思霍普金斯医学杂志，138:245,1976

10.可变基因Ⅱ  (9月29日，Smith & Kazazian)

本次课有三场研讨，因此请相应地安排时间

Botstein D, White RL, Skolnick M和Davis RW:利用限制性片段长度多态性构建人类遗传连锁图谱。[J] .中国生物医学工程学报，32 (3):314,1980。   (Eckart/Smith)

10.2 Kan YT和Dozy AM:羊水细胞DNA分析对镰状细胞贫血的产前诊断。柳叶刀2:910,1978(Ye/Ashar)

Halushka MK等人:血压稳态候选基因的单核苷酸多态性模式。生物医学工程学报22 (2):1999   (Ellis/Doucet)

背景阅读文献：

查克拉瓦蒂A:种群遗传学——让序列变得有意义。科学通报，1999,31 (5):391 - 391

11.一些被忽视的生物学论文---- 有待确定  (10月1日，Valle & Cohn)

11.1跳跃基因-麦克林托克。(Cordova/Benjamin )

11.2 Splicing – Crick F::分裂基因和RNA剪接。科学204:264,1979 (Lee/Doucet)

11.3 miRNAs  (Smith/Ellis)

背景阅读文献：

Stent GS:科学发现的先进性和独特性。《进步的悖论》，WH Freeman, 1978，95-113

特别值得注意的是：Gunther S. Stent（1924-2008），加州大学伯克利分校分子生物学教授，他是早期噬菌体领域生物学家之一，以研究细菌代谢和水蛭的神经生物学以及撰写生物学的历史和哲学而闻名。Stent在1971年出版了写得非常好的《Molecular Genetics: An Introductory Narrative.》名著，完全是以其“科学发现过程”为指导思想写成的，读者不但学到了知识，还领略了其中每一个科学发现之美。这本书在1978年由科学出版社出了中译本（《分子遗传学》杨纪柯等译校：北京 科学出版社 1978年）。Stent 当年就参加过冷泉港实验室的细菌噬菌体学习班，他见证了这个历史进程。   

有上述教学计划可知，《基因概念的演化》由学科教授带着博士研究生一起解读1866年Mendel的遗传学论文，解读1910年Morgan的果蝇论文，解读1944年Avery、McLeod、McCarty如何提出DNA是遗传物质的论文等。其教学目的是让博士研究生的了解遗传学史上一些重要的概念是如何提出的、一些重要的途径和方法是如何用来解决重要且有深刻意义的人类遗传学问题的。

《基因概念的演化》追溯基因概念十分具有历史感，从达尔文开始一直到21世纪初。在所有生命科学的发现中，达尔文对进化论的发现最伟大，奠定了现代生物学的基础。达尔文提出了两个基本理论，第一是“共同祖先”学说，即所有的生物都是进化而来的，确立了人类在自然界中的位置；第二是“自然选择”学说，即生物进化是通过自然选择而来，解决了进化机理中至关重要的附属问题。《物种起源》（1859年）为生物科学的大厦立下了一个支柱，达尔文却没有找到一个合理的遗传机理来解释自然选择，无法说明变异是如何产生，而优势变异又如何能够保存下去。但是，达尔文还是认识到遗传问题的重要性——各种不遗传的变异，对于我们无关紧要（“Any variation which is not inherited is unimportant for us”）。遗传的诸法则，我们几乎是未知的（“The laws of inheritance are quite unknown …”.）。1866年达尔文提出了泛生论假说（hypothesis of pangenesis），认为身体各部分细胞里都存在胚芽或“泛子（pangens）”，尽管后来证明达尔文的概念是错误的，但却是“基因”概念的最初源头。

其实，几乎是同时代，1865年奥地利生物学家孟德尔发表 “植物杂交试验”（ Experiments in plant hybridization）论文，提出了遗传学的分离定律、自由组合定律和遗传因子学说。但是，这一伟大的发现一直被埋没在旧纸堆中长达35年。1900年荷兰的狄夫瑞斯（Devries），德国的科伦斯（Correns,C.E）和奥地利的切尔迈克（Tschermak），分别同时发现了这篇论文的价值，他们最终使孟德尔的学说重见天日，并建立了遗传学这门学科，这就是孟德尔定律的“重新发现”。这一事件引起了一场革命，遗传学从此诞生。遗传学无疑是20世纪生物学领域中发展最快的一门学科。因此，有人甚至认为20世纪是遗传学的世纪。

《基因概念的演化》课程梳理出基因概念的演化“线索”： 统计的基因，操作的基因，功能的基因 ，结构的基因，分子的基因，可变的基因。在每个专题中都以丰富的文献勾勒出基因概念是如何丰满与发展的。在科学史上，主要研究基因的遗传学的建立直接导致了分子生物学的诞生。遗传学理论和实验是分子生物学的基础，遗传学和分子生物学不仅导致了人类遗传学、基因组学、生物信息学等新学科，而且催生了现代生物技术，促使医药现代化。

在科学研究中，知道事实是怎么来的比知道事实本身更重要。约翰斯·霍普金斯大学也曾给过蒲慕明这样的学术训练：Learn the history。学习与研究相关的历史对做出创新性工作是非常有益的。知道创新工作的来龙去脉，将帮助博士研究生在特定时间、特定情况下做出与以前那些工作一样具有创新性的工作。蒲慕明经常这样教导青年学子说“想了解重要创新工作的来龙去脉，就要读科学史、科学家传记，要读科学家写的东西。”

蒲慕明坦陈，凡是由他负责指导的研究生刚进到实验室时，若是学生问他需要看一些什么书、如何准备进入科学生涯，他首先不是指导学生看生物学方面的专业书籍，而是要他们看一些自然科学史方面的书籍，了解世界自然科学史上取得的一些重大成就。“在熟读这些科学家传记书籍之后，学生方可了解科学大问题是如何得以解决”。

20世纪生物学界最重要的就是分子生物学革命，这是怎样发生的？是谁做的？他们为什么能做出革命性工作？蒲慕明建议每位同学都要读“The Eighth Day of Creation” （《创世纪的第八天：20世纪分子生物学革命》）。这本书是美国科学记者Horace Judson化了十多年功夫，通过大量采访亲身参与过２０世纪生物学革命的１００多位科学家，用详尽、殷实和原始的资料将２０世纪世界科学史上发生的一次重大革命娓娓道出。全书分为ＤＮＡ、ＲＮＡ、遗传密码这三大部分，书中的一个个主要身影都是诺贝尔奖得主。它揭示出分子生物学革命是怎样产生的。蒲慕明教授甚至强调，了解分子生物学革命的历史，甚至远比上一门分子生物学课重要，比读100篇最新的分子生物学论文重要。因为，“了解科学发现中所经历的过程，对研究人员掌握方法论无疑是至关重要的，如科学家要如何做实验、在实验出现问题时要如何寻找办法克服。”（蒲慕明）

学习学科概念史（思想史）的目的就是希望了解，人类探索自然奥秘的艰辛足迹，我们今天所处的坐标方位，科学未来发展的趋势特征，并实现三者之间亲切而活跃的富有哲理性的对话，从而获得科学创新的智慧与启迪。

“课程学习”的显著特点

     从上文，我们可以对美国理科博士研究生的课程学习有一个大致深入的了解，完整且严格的科学训练是如何实现的。这些“课程学习”有如下显著的特点:重思想、重交叉、重能力与重价值观。着重通过了解科学思想与学科交叉，培养学生的科学研究能力；培养科学研究的社会价值观，能够判断什么是好的科学，力求为未来科学探索树立参照系；老师提供一个起点，能看的多深，发展多远，取决于同学们的天赋和努力。

约翰斯·霍普金斯大学医学院人类遗传学专业博士项目，是霍普金斯大学的一个王牌学科，在国际上具有显著的领导地位。她培养的主体单位是霍普金斯大学医学院医学遗传研究所，该所是世界上医学遗传学科的创建机构，同时也是该领域获得人类遗传学少数几项诺贝尔奖的原创基地。医学遗传研究所的创办人是马克库斯克，在20世纪的遗传学史上 ，几乎可以与孟德尔、摩尔根、沃森等耳熟能详的科学家齐名。他首先将遗传学应用了临床，开创了医学遗传学，从而为医学和遗传学的发展都做出了卓越的贡献。他还是人类基因组计划的先驱，也是近几十年不断再版（纸质板、网路版）、全世界医学遗传学家的圣经《人类孟德尔遗传》的主编。马克库斯克在医学遗传研究所的教学与研究长达半个世纪多之久。

约翰斯·霍普金斯大学医学院人类遗传学专业博士项目不招收本科，也不招硕士研究生，只招博士研究生，全心全意致力于只进行严格的博士研究生教育，名师远多于学生，严格控制招生人数，精心培养学术后代。该专业对博士研究生的要求是“专而全”和“可以独立工作”，要求具有强烈的内在驱动力和“专而全”的知识结构。“专而全” 是“可以独立工作”的能力上的准备；内在对学术的追求则是他们没有明说的“ 可以独立工作”的心理前提。一个合格的人类遗传学专业应该是知识结构上“专而全”的追求卓越的研究者。

约翰斯·霍普金斯大学医学院人类遗传学专业博士项目有64名学科教授，一共只开设十几门课，每门课平均4人讲授，有的导师几乎多年没机会上课。因此，教师的上课机会十分难得，教师为了满足教学考评与晋升职称的需要，所以必须积极争取授课的机会，也十分珍惜与重视讲课的质量与内容。教师通过上课让跟多学生了解自己的研究工作内容与特点，吸引他们加入自己的实验室；老师也可以通过授课教学，熟悉了解学生的研究兴趣与方向意愿，为争取学生轮转乃至加盟奠定良好的基础。只有在机制上保障以学生自由选择为目标的课程设置与导师选择，才有可能提高研究生教育质量的深度与质量。